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암세포는 정상세포와 달리 성장에 필요한 적당한 환경이 주어질 경우 무한대로 증식하는 특징이 있습니다.
 
이 때 공간이 부족해지면 암세포는 기질금속단백질가수분해효소를 분비해 주변 조직을 제거해 공간을 확장합니다.

따라서 이 효소의 미세한 농도 차이를 감지하고 특성을 분석할 수 있는 기술이 개발되면 암세포와 정상세포를 쉽게 구분하여 암을 조기에 진단할 수 있게 됩니다.

또 왕성한 세포분열이 지속되면 혈관벽이나 조직을 파괴하여 내부로 침투하는데, 이 때 혈액 등을 타고 다른 장기나 조직으로 이동하는 '암 전이'가 발생합니다.

특히 이 효소는 암 전이에도 매우 밀접한 관련이 있어, 이 효소의 특성을 분자적 수준에서 규명하는 것이 매우 필요합니다.

연세대 윤대성 교수와 권태윤 교수 팀이 암 전이와 밀접한 관련이 있는 침습성 암세포의 표지단백질 효소를 정량적으로 검사하여 암세포와 정상세포를 구분하는 기술을 개발했습니다

연구팀은 원자힘현미경(AFM)으로 침습성 암세포 표면의 효소가 반응하는 현상, 특히 특정 펩타이드 서열이 가수분해되는 현상을 실시간 관측하는 방식으로 암세포와 정상세포를 구분했습니다.

연구팀은 AFM 캔틸레버가 공진하는 특성을 이용해 암세포 표면에 있는 효소에 의해 주변 조직을 구성하는 대표적인 펩타이드 서열이 가수분해되는 현상을 실시간으로 검지해냈습니다.

이 기술은 기존의 형광표지를 이용한 검지방법들과 달리 펩타이드가 가수분해된 양의 정량화가 가능하기 때문에 효소의 활성도를 쉽게 판단하는데 매우 효과적인 것이 특징입니다.

또한 암세포와 정상세포를 구분할 수 있을 뿐만 아니라 유전자 변형에 의해 돌연변이 효소를 발현하는 세포도 진단할 수 있습니다.
 
이번에 개발된 기술은 별도의 까다로운 MEMS(미세전자제어기술) 공정 없이 상용화된 장비(AFM)를 이용했고, 실험방법도 매우 간단하며 결과를 손쉽게 확인할 수 있는 점이 큰 특징입니다.

이 같은 센싱기술로 각 암세포의 특성과 세포 간의 신호전달 경로를 규명함으로써 암을 조기에 진단할 수 있을 뿐만 아니라 맞춤형 치료도 가능할 것으로 기대되고 있습니다.

이번 연구는  연세대 윤대성 교수와 권태윤 교수가 주도하고, 엄길호 교수와 이규도 박사과정생이 참여했습니다.

이번 연구결과는 화학분야의 권위 있는 학술지인 앙게반테 케미 6월 11일자에 속표지논문으로 게재되었습니다.
(논문명 : Real-Time Quantitative Monitoring of Specific Peptide Cleavage by a Proteinase for Cancer Diagnosis)

침습성 암세포의 표면에 막단백질 형태로 분포된 표지단백질(MMP)이 세포용해(Cell Lysis) 과정을 통해 구속에서 풀려나 자유롭게 이동하게 되면(미사일로 묘사), 캔틸레버 표면(인공위성 날개로 묘사)에 고정화된 펩타이드 서열의 일부를 단백질 가수분해 작용을 통해 절단시킨다. 시간이 지남에 따라, 절단되어지는 펩타이드의 양을 실시간으로 모니터링(신호를 전달 받는 우주비행사로 묘사)하게 됨으로써, 암세포와 정상세포와의 구분 및 암세포의 활성화 정도를 쉽게 진단할 수 있다.

<연 구 개 요>

세포로 구성된 생명의 출현과 함께 시작된 암세포와의 전쟁 역사는 지구상 가장 고등한 생명체인 인간에게 맡겨진 가장 큰 숙제 중 하나이다.
이 문제는 우리 인류 자신에게도 반드시 해결해야만 하는 숙원으로, 전 세계 의학·생명 분야의 연구자들이 해결책을 찾고자 주야불사(晝夜不舍)하고 있다. 

암세포 정복을 위해서는 암세포의 자체 특성 분석 및 암세포 기능에 중요한 역할을 하는 단백질의 특성을 규명하는 일이 필수적이다.
인체 내에 암이 발병했을 때 가장 위험한 요인 중 하나는 암 전이(metastasis) 여부이다. 암 전이에 밀접한 관련이 있는 표지 단백질 중 하나로 기질금속단백질가수분해효소 (matrix metalloprotease) 는 세포의 표면에 분포하거나 혹은 세포 밖으로 분비되어, 주변 조직을 분해시켜 암세포의 자가증식을 위한 공간 확보에 기여한다.
따라서 이 효소의 검지 및 특성 분석은 암세포의 조기진단 뿐만 아니라, 암 전이에 관련된 암세포의 활성도를 파악하는데 매우 중요한 역할을 할 것이다.
 
본 연구에서는 침습성 암세포의 표면에 발현된 기질금속단백질가수분해효소를 정량적으로 검지하고, 약물 반응성 테스트를 시행하여 암세포 조기 진단 및 맞춤형 치료를 위한 새로운 패러다임을 제시한다.
구체적으로, 나노역학적 방법으로 매우 높은 민감도로 센싱이 가능한 원자힘현미경(Atomic Force Microscopy)의 마이크로 캔틸레버의 공진특성을 이용하여, 해당 효소의 작용(단백질 가수분해)에 의해 특정 펩타이드 서열이 가수분해되는 현상을 실시간으로 검지하는데 성공하였다.
기존의 형광표지를 이용한 검지방법들과는 달리, 마이크로 캔틸레버의 공진특성을 이용하게 되면 펩타이드가 가수분해된 양의 정량화가 가능하고, 이를 통해 효소의 활성도를 판단하는데 매우 효과적임을 밝혔다.
또한 실제 암세포를 대상으로 수행된 실험을 통해 정상세포와 구별이 됨뿐만 아니라, 유전자 변형에 의해 돌연변이 효소를 발현하는 세포의 경우도 진단이 가능함을 확인하였다.
이번 연구를 통해 암세포의 조기 암 진단 기술에 새로운 방법을 제시하고, 다양한 암세포간 신호전달 체계 파악 및 암세포 맞춤형 치료의 목적에 있어 혁신적인 기술이 될 것으로 기대한다.



 용  어  설  명

원자힘현미경 (atomic force microscopy)
나노크기의 탐침이 있는 마이크로 캔틸레버를 이용하여, 나노 단위의 샘플 표면을 이미징할 수 있는 장비이다. 캔틸레버를 기본으로 구성된 장비이기 때문에, 단순히 이미징 뿐만 아니라, 캔틸레버를 이용한 생체분자 센싱, 분자간 상호작용 분석 등의 연구에 매우 유용하다.

암세포 전이 (metastasis)
암세포가 일정 수준이상 성장하게 되면, 주변 조직(혈관)을 궤사시키거나 분해하여, 림프액 또는 혈액을 타고 다른 조직 및 장기로 이동하게 된다. 이는 암세포가 정상세포에 비해 주변조직을 와해시키는 능력이 뛰어남을 의미한다.

단백질 가수 분해 (proteolysis)
단백질의 펩티드 결합을 분해하여 아미노산 또는 펩티드를 생성하는 화학반응을 의미한다. 일반적으로 산, 알칼리에 의해, 생리적으로는 단백질가수분해효소에 의해 반응이 촉매된다.

기질금속단백질가수분해효소 (matrix metalloproteinase, MMP)
금속이온에 의해 활성화되는 단백질가수분해효소의 한 종류로서, 세포에서 분비되거나, 세포막에 막단백질 형태로 분포하여 주변조직을 와해시킨다. 따라서 암세포의 경우 표지단백질로 인식되어진다.

캔틸레버(Cantilever)
길이가 100μm(마이크로미터), 폭 10μm, 두께 1μm로 아주 작아 미세한 힘에 의해서도 아래위로 쉽게 휘어지도록 만들어짐

공진(resonance)
특정 진동수를 가진 물체가 같은 진동수의 힘이 외부에서 가해질 때 진폭이 커지면서 에너지가 증가하는 현상

침습(浸濕)성 암세포
스며들 듯 퍼져나가는 암세포

<윤대성 교수>(교신저자)

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 연세대학교 의공학부
 
2. 학력
○ 1996     한국과학기술원 재료공학과 공학박사
○ 1991     연세대학교 세라믹공학과 공학사
 
3. 경력사항
- 2010.03 - 현 재 : 연세대학교 보건과학대학 의공학부 교수
- 2009.03 - 현 재 : BK21 의료공학신기술사업단 사업단장
- 2008.08 - 현 재 : 연세대학교 의료공학교육센터 센터장
- 2009.01 - 현 재 : 한국바이오칩학회 홍보이사
- 2006.04 - 2009.12 : 한국바이오칩학회 학술/교육, 기획이사
- 2003.08 - 현 재 : 산업자원부 전자부품개발사업 평가위원
- 2003.08 - 2007.02 : 한국과학기술연구원 선임연구원
- 1995.09 - 2003.08 : 삼성전자 종합기술원 책임연구원
- 1999.06 - 2000.08 : 펜실베니아 대학교 박사후 연구원

<권태윤 교수>(교신저자)

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 연세대학교 의공학부

2. 학력 및 경력
 - 2009-현재 : 연세대학교 의공학부 연구교수
 - 2008-2009 : 매사추세츠 공과 대학 (MIT) 박사후 연구원
 - 2007-2008 : 고려대학교 기계공학과 박사후 연구원
 - 2002-2007 : 한국과학기술연구원 (KIST) 연수생
 - 2001-2007 : 연세대학교 신소재공학과 박사

<엄길호 교수>(공동 제1저자)

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 연세대학교 의공학부

2. 학력
 ○ 2005    Univ. of Texas at Austin 응용역학 박사
 ○ 2003    Univ. of Texas at Austin 응용역학 석사
 ○ 2000    한국항공대학교 항공우주공학 학사
                  
3. 경력사항
 - 2011.12 - 현 재 : 프라운호퍼·연세대 공동연구센터, 연구교수
 - 2011.07 - 현 재 : ISRN Computational Mathematics 저널 편집위원  
 - 2008.11 - 2011.11 : 고려대학교 기계공학과 연구교수
 - 2008.03 - 2008.10 : 한국과학기술연구원(KIST) 선임연구원
 - 2005.09 - 2008.02 : 한국과학기술연구원(KIST) 연구원

<이규도 박사과정>(공동 제1저자)

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 연세대학교 의공학부
 
2. 학력
 ○ 2008 ? 현재    연세대학교 의공학과 석·박사 통합과정
 ○ 2004 ? 2008    연세대학교 의공학과 학사

 

posted by 글쓴이 과학이야기

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  1. 이런 분야 연구하시는 분들 신기신기! 대단합니다.^^

무병장수는 인간의 근원적인 욕구이고 이를 위해 많은 돈과 노력이 투자되고 있다.
질병의 조기진단은 수명연장에 크게 기여하고 있다.
예를 들면 위 내시경이 보편화 되면서 위암을 조기에 발견할 수 있게 되었고 그 덕분에 위암으로 인한 사망자 수가 급격히 줄었다.
위 속을 눈으로 볼 수 있다는 것만으로도 위암의 위험에서 많이 벗어난 것이다.

그렇지만 위 내시경도 암 덩어리가 눈에 보일 만큼 크지 않으면 소용이 없다.

또한 암인지 여부를 판별하기 위해 조직을 떼어내어 검사해야만 한다.
만약 암을 세포수준에서 발견할 수 있고 또 몸속에서 바로 판별할 수 있다면 암은 더 이상 공포의 대상이 되지 않을 것이다.

KRISS(한국표준과학연구원)에서는 분자수준, 세포수준에서 암세포를 찾아내는 기술을 개발하고 있다. 
비선형 광학 레이저 이미징 기술의 하나인 CARS 현미경이 바로 그것이다.

CARS 현미경을 이용한 생체조직 관찰 실험 장면

일반적으로 생체조직을 자세히 관찰하기 위해서는 조직체에 염색이나 형광물질을 투입해야만 한다.
그런데 이런 형광물질은 독성을 가지기 때문에 생체조직에 사용하기 어렵다.
그런데 CARS 현미경은 아무런 형광물질을 사용하지 않아도 생체를 관찰할 수 있기 때문에 그런 점에 있어서는 안전하다.
그리고 세포를 볼 수 있을 만큼 해상도가 높고, 3차원으로 관찰할 수 있다는 점에서 기존의 여러 이미징 기술보다 우수하다.

염색이나 형광물질 없이 생체 세포를 관찰할 수 있기 때문에 CARS 현미경은 신약개발을 위한 도구로 사용될 수 있다.
생체에 투입된 약물이 세포수준에서 어떻게 반응하는가를 볼 수 있어 빠른 시간에 약효를 판별할 수 있다.
이로 인해 전임상 시험에 막대한 돈과 시간이 소요되는 신약개발 연구에 사용될 수 있는 중요한 기술이다.
이러한 KRISS의 CARS 현미경 기술은 세계적으로 선도그룹 수준이다.

현재 KRISS에서는 CARS 현미경을 내시경 형태로 개발하는 연구가 진행되고 있다.
이를 위해 레이저빔을 인체내부로 이송시키고 영상신호를 받아들이는데 특수 광섬유를 이용하는 기술을 개발하고 있다.
CARS 현미경 기술은 바이오 의료기기 분야에서 우리나라의 성장 동력으로 앞으로 큰 영향력을 발휘할 것이다.

<이호성 KRISS 미래융합기술부장>

posted by 글쓴이 과학이야기

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MRI는 높은 해상도의 실시간 체내 영상을 얻을 수 있는 비침습적 방법으로 임상에서 사용되는 여러 진단 방법중 가장 각광 받는 장치입니다.

MRI 조영제는 영상을 더욱 명확하게 하여 정확한 진단이 가능하게 하고, 관찰하기 힘든 분자 수준의 생명 현상까지 영상화 할 수 있게 합니다.
 
현재 생체 적합성이 높은 산화철 나노입자가 조영제로 사용되고 있지만, 더욱 향상된 조영 효과를 얻기 위해서는 자기적 성질이 기존보다 월등히 우수한 나노입자가 필요합니다.

실제 자연계에서 지구 자기장을 따라 이동하는 자성 박테리아 내부에는 산화철이 가장 강한 자기적 성질을 갖는 40~120nm 사이의 나노입자(마그네토좀, magnetosome)가 발견되고 있지만, 실제 응용이 가능하도록 인공적으로 합성하지는 못하고 있습니다.

그런데 현재보다 훨씬 선명한 조영제를 국내 연구진이 개발, 차세대 MRI 조영제 시장을 주도할 수 있는 길이 열렸습니다.

교육과학기술부와 한국연구재단의 창의적 연구진흥사업을 수행중인 서울대 중견석좌교수인 현택환 교수 연구진과 보건복지부 혁신형 세포치료사업의 지원을 받은 서울대학교병원의 문우경 교수, 박경수 교수 연구팀이 공동 연구를 통해 강자성 산화철 나노입자를 이용한 단일 세포 수준의 정밀 영상화와 이식된 췌도 세포의 장기간 영상화에 성공했습니다.

문우경 교수

현택환 교수



 현 교수팀은 강자성 산화철 나노입자(FION, ferrimagnetic iron oxide nanoparticle)를 합성 조영제로 활용하여 MRI 영상에서 단일 세포까지 영상화 하고, 이식된 췌도의 기능을 실시간으로 알 수 있다는 사실을 쥐와 돼지 동물실험을 통해 입증했습니다.


산화철이 나타낼 수 있는 최대의 자기적 성질을 갖고 있는 FION은 기존의 상용화된 조영제에 비해 3배 이상의 조영효과를 갖고 있습니다.
 
뿐만 아니라 최근 발표된 다른 T2 조영제에 비해 나노입자 한 개 당 조영효과가 훨씬 우수하고, 체내에 독성을 갖는 망간이나 코발트 이온 등을 포함하지 않아 실제 임상에서 적용 가능성도 매우 높습니다.

FION은 줄기세포, 췌도 등 다양한 세포를 표지 할 수 있을 뿐만 아니라 단일 세포 수준까지 정밀하게 정확히 영상화 할 수 있습니다.

이에 따라 암세포 전이 등 체내에서 일어나는 복잡한 생명현상을 규명하는 중요한 도구가 될 것으로 기대되며, 최근 활발하게 연구되는 줄기세포 등 세포 치료의 실제 임상 적용에도 크게 기여할 수 있을 것으로 전망됩니다.

또 임상에 가까운 연구로, 현재 1형 당뇨의 치료법으로 활용되는 이식된 췌도의 기능을 실시간으로 MRI 영상으로 판독 할 수 있고, 임상과 같은 조건에서 돼지에게 이식된 췌도를 관찰할 수 있습니다.

이번 연구결과는 나노분야의 권위있는 저널인『미국립과학원 회보 (PNAS)』지(誌) 논문으로 2011년 1월 31일 웹에 게재됐습니다.

FION의 합성 및 단일세포/췌도의 MR 영상화


  용   설 

MRI
: 자석으로 구성된 장치에서 인체에 고주파를 쏘아 인체에서 신호가 발산되면 이를 되받아서 디지털 정보로 변환하여 영상화하는 것을 말한다. MRI는 인체에 해가 없으면서, CT나 PET에 비해 선명한 체내 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 뿐만아니라 환자 자세의 변화없이 다양한 방향의 영상을 얻을 수 있다.

조영제
: 방사선 촬영시 조직을 더 명확하게 나오도록 신호를 변환시켜주는 물질

췌도
:  이자에 존재하는 기관으로 알파세포, 베타세포, 감마세포등으로 구성되어 있다. 췌도를 이루는 세포의 대다수를 이루는 베타세포에서는 인슐린을 분비하며 당뇨등의 질환과 매우 밀접한 관련이 있다.

비침습
: 수술이나 시술등의 방법 없이 내부를 관찰하는 기술

T1 조영제
: MRI조영제의 일종으로 주변 부위를 밝게 만들어 주며, 주로 상자성체인 가돌리니늄 개열의 화합물로 이루어져 있다.

T2 조영제
:  MRI조영제의 일종으로 주변부위를 어둡게 만들어주며, 자성 나노입자인 산화철 등으로 이루어져 있다.

세포 표지
: 이식된 세포를 MRI와 같은 장비를 통해 관찰할 수 있도록 조영제를 세포에 주입하는 기술

1형당뇨
: 소아당뇨라고도 불리며, 인슐린을 분비하는 췌도의 파괴로 인해 발생한다. 1형당뇨는 인슐린 분비 능력을 거의 상실하였기 때문에, 주사 등의 방법으로 외부에서 적절한 양의 인슐린을 주기적으로 투여해야 한다.

미국립과학원 회보 (PNAS) 
: 미국의 국립과학원에서 1914년부터 발행하며 자연과학부터 사회과학까지 망라하는 종합 학술저널임. 2009년 Imfact Factor 9.432인 저널로 종합 학술저널 중 가장 권위있는 학술 저널 중 하나로 인정받고 있다.


                                                <연 구 요 약>

1. 배 경

자기공명영상(MRI)는 수술 없이 해부학적 정보를 실시간으로 얻을 수 있는 방법으로 인체 내부를 영상화할 수 있는 방법 중 하나이다. 임상에서 사용되는 다른 방법인 PET에 비해 선명한 영상을 얻을 수 있으며, CT에 비해서는 감도가 훨씬 우수하다.
MRI에서 보다 더 명확한 영상을 얻기 위해서는 조영제(contrast agent)가 필수적이다. 조영제는 조직 간의 대비를 더욱 명확하게 하여 정확한 판독이 이루어지도록 돕고 있으며, 최근에는 분자 생물학적인 지식을 바탕으로 분자 수준의 생명현상을 영상화 하려는 연구들도 꾸준히 이루어지고 있다.

현재 사용되는 MRI조영제는 상자성(paramagnetic) 화합물과 자성 나노입자로 구분할 수 있다. 가돌리늄 이온(Gd3+)이나 망간 이온(Mn2+)으로 대표되는 상자성 화합물 조영제는 T1조영제라 부르며, MRI영상에서 해당 부위가 밝아지는 효과가 있다. 현재 사용되는 MRI 조영제의 대부분은 가돌리늄 이온을 기반으로 하는 T1조영제로 혈뇌장벽의 손상, 혈관계의 분포 및 이상여부 등을 진단하는 데 사용되고 있다. 하지만 T1 조영제는 감도가 비교적 떨어지기 때문에 분자 및 세포 수준의 보다 더 정밀한 진단에는 적합하지 않으며 가돌리늄 이온의 독성에 의한 신원성전신섬유증(NSF) 등의 부작용이 있다. 이러한 부작용 때문에 T1 조영제는 체내에서 빠른 시간 안에 배출 되어야 하며, 이는 장기간에 걸친 지속적인 체내의 변화를 관찰하는 데에는 적합하지 않다.

자성 나노입자는 현재 산화철로 이루어진 초상자성 나노입자가 T2 조영제로 각광받고 있다. T2 조영제는 MRI 장비 내에서 자장교란을 통해 MRI 영상에서 해당 부위를 어둡게 만든다. 산화철은 생체 적합성이 높은 물질로 주성분인 철은 주입 후 분해되어 체내에서 철을 필요로 하는 헤모글로빈 등에 활용된다.
현재 사용되는 T2 조영제가 T1 조영제에 비해 감도가 우수하기는 하지만, 생체내의 미묘한 생명현상을 영상화 하는 데에는 아직도 한계가 있다. 최근들어 활발히 연구되는 이식된 줄기세포의 추적 및 분화, 암세포의 전이 과정 및 면역세포의 이동과 같은 세포 수준의 현상을 정확히 판독하기 위해서는 매우 적은 수 혹은 단일 세포를 MR 영상에서 볼 수 있어야한다. 하지만 현재 사용되는 조영제로는 수 천개 이상의 세포를 영상화 할 수 있다. 특히 일반적으로 사용되는 연구용 MRI 기기의 경우 임상용 MRI보다 자기장이 훨씬 강하고, 관찰하는 영역이 좁기 때문에 임상용 영상보다 신호가 강하며 영상의 해상도도 훨씬 높다. 이런 현실을 감안하면 임상에서 세포 수준의 영상을 얻기 위해서는 기존의 조영제와는 비교할 수 없을 만큼 강한 조영효과를 갖는 나노입자가 필요하다고 할 수 있다.

T2조영제의 조영효과는 조영제의 자기적 성질에 의존하기 때문에, 최근 발달한 나노입자의 제조 기술을 이용하면 조영효과를 더욱 더 향상 시킬 수 있다. 비록 몇몇 연구진에 의해서 기존의 조영제에 비해 효과가 뛰어난 나노입자가 발표되었지만, 체내에서 독성을 나타낼 수 있는 망간 및 코발트 이온을 포함하고 있는 한계가 있다.

생체 적합성이 높은 자성 물질인 산화철은 30~120nm 사이에서 자기적 성질이 가장 강한 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도 자연계에서는 해당 사이즈의 나노입자가 매우 오래전부터 존재해왔다. 예를 들어 자성박테리아의 경우 박테리아 내부에 마그네토좀(magnetosome)이라 불리는 30~100nm 사이의 산화철 나노입자가 존재하며, 자성박테리아는 이 산화철 나노입자를 이용하여 나침반처럼 지구의 자기장에 반응할 수 있다.

현재 기술로 자성박테리아 내부의 산화철나노입자를 분리해 낼 수는 있지만, 나노입자의 저비용 대량생산을 위해서는 인위적인 합성이 필요하다. 하지만 강자성체 산화철 나노입자는 나노입자간의 강한 인력이 작용하기 때문에 합성 과정을 조절하기가 매우 힘들어서 현재까지 균일한 크기의 강자성체 산화철나노입자의 합성은 극도로 어려운 것으로 생각되었다.


2. 연구결과

 본 연구에서는 자성박테리아의 마그네토좀과 크기와 모양이 매우 유사한 강자성나노입자(FION, Ferrimagnetic iron oxide nanoparticle)을 화학적 방법으로 합성하였다. FION은 기존에 사용되던 T2 조영제에 비해 자기적 성질은 2배 정도 우수하였으며, MR 조영효과는 상용화된 조영제에 비해 2~3배 정도 뛰어난 것을 확인할 수 있었다. 특히 FION은 최근 개발된 다른 자성 나노입자에 비하면 나노입자 한 개 당 조영효과는 월등히 우수하기 때문에 해당 부위에 극소수의 나노입자만 존재해도 MR 영상을 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 인체에 무해한 철을 주성분으로 하고 있어 임상에서의 적용 가능성도 매우 높다고 할 수 있다. 실제 본 연구를 수행하면서 여러 종류의 세포나 동물에서 이상 현상이 관측되지 않았으며, FION으로 표지된 췌도를 이식받은 쥐의 경우 최대 150일 이상 생존하였다.

FION은 줄기세포, 췌도, 암세포 등 다양한 종류의 세포를 매우 쉽게 표지할 수 있었으며, 세포의 기능에도 거의 영향을 주지 않았다. 그리고 9.4T MRI를 이용하여 FION으로 표지된 세포를 영상화 했을 때, 단일 세포까지 영상으로 얻을 수 있었으며 얻어진 영상은 형광현미경으로 얻은 영상과 정확히 일치하였다. 이러한 단일 세포 영상을 생체 MR영상으로도 얻을 수 있는지 알아보기 위하여 FION으로 표지된 세포를 쥐에 이식한 후 쥐의 뇌를 MRI를 이용하여 관찰하였다. 그 결과 쥐 뇌로 이동한 많은 수의 암세포를 단일 세포 수준으로 관찰할 수 있었다. 이 결과는 혈관 내로 주입된 암세포가 뇌로 이동한 것을 영상화 한 것으로, 추후 암 전이에 관한 연구 등에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

실제 임상으로의 적용을 위하여, FION을 이용하여 이식된 췌도를 MRI로 영상화 하였다. 췌도는 췌장에 있는 기관으로 혈당량을 낮추는 인슐린을 분비한다. 따라서 당뇨병과 매우 밀접한 관련을 갖고 있다. 1형 당뇨의 경우 자가면역반응에 의해 체내에 있는 면역세포가 췌도를 파괴하기 때문에 발생하게 된다. 췌도 이식은 1형 당뇨의 치료방법 중 하나로, 이식된 췌도가 혈당량에 따라 인슐린 분비량을 조절하기 때문에 저혈당 등의 부작용없이 일정한 혈당 수치를 조절할 수 있는 장점이 있다. 하지만 이식에 쓰일 수 있는 췌도의 숫자가 절대적으로 부족하며, 이식후 면역 거부반응으로 이식된 췌도가 파괴되기 때문에 췌도의 기능을 실시간으로 모니터링 하는 것이 매우 시급히 요구된다. 물론 현재 사용되는 혈당량 측적으로도 췌도의 기능을 어느 정도 파악할 수 있지만 일반적으로는 대부분의 췌도가 파괴된 후에야 혈당량에 이상이 나타나는 한계가 있다. 따라서 1) MRI영상을 통해 이식된 췌도를 실시간으로 모니터링 할 수 있어야 하며 2) 표지된 췌도는 정상 췌도와 기능적으로 차이가 없어야 하며 3) 임상용 MRI장비에서 사람의 복부라는 큰 영역을 영상화 했을 때에도 췌도가 MR영상에 선명하게 나타나야한다.

FION을 이용한 췌도 표지는 매우 효율적이고 빠르게 일어났다. 본 연구 결과에서는 단 2시간 동안 표지했을 경우에도 췌도를 MR 영상에서 관찰할 수 있었다. 실제로 췌도를 이식하기 위해 공여자로부터 분리하게 되면 췌도 내부의 혈관이 많이 손상되기 때문에, 신속한 췌도 이식은 매우 중요하다. 따라서 FION은 표지 시간을 단축시켜, 다른 조영제를 사용했을 때에 비해 췌도 이식 성공률이 높을 것으로 기대할 수 있다.

FION으로 표지된 췌도는 정상 췌도와 기능상으로 거의 차이가 없었다. 본 연구에서 당뇨가 유발된 쥐에 FION으로 표지된 쥐를 이식했을 때, 혈당 수치가 정상으로 회복되었으며 이식 후 최대 150일 이상 정상 혈당을 유지하였다. 또한 동종 이식된 췌도의 경우 MRI영상으로 150일까지 확인할 수 있었다. 반면에 이종 이식된 췌도는 면역 거부 반응으로 빠르게 파괴되기 때문에 이식후 하루만 지나도 관찰되는 췌도의 개수가 현저히 감소하였으며, 15일 후에는 췌도를 거의 관찰할 수 없었다. 기존 연구에서 쥐에서 혈당량을 측정하여 췌도의 이상유무를 판단할 때는 췌도의 이종이식후 일주일간은 혈당량이 정상으로 유지되는 등, 실제 췌도의 상태보다 늦게 췌도 면역거부를 짐작할 수 있었다. 반면 본 연구에서는 췌도의 파괴를 거의 실시간으로 알 수 있기 때문에, 실제 임상에서 면역 거부에 의한 이상에 보다 빠르게 대응할 수 있을것이다.

마지막으로 임상에서의 적용 가능성을 알기 위해, 사람과 크기가 거의 유사한 돼지를 이용하여 췌도를 이식 관찰하였다. 사람은 쥐와 달리 MRI로 매우 넓은 영역의 영상을 얻어야 하는데, 이 경우, 영역이 좁을 때에 비해 MRI 신호가 약해지며 전체적인 해상도 역시 감소한다. 쥐 MR영상의 해상도가 100μm 정도 되는 반면, 사람 복부 MR영상은 해상도가 1mm이다. (췌도의 크기는 대략 100~200μm). 이 실험에서는 개복(開腹)수술 없이 임상과 같은 방법으로 영상의학 전문의가 주사 바늘로 간문맥에 접근하여 간 문맥의 흐름에 의해 췌도를 이식하였다. 이식 후 얻어진 MR 영상에서는 간에서 췌도가 어두운 점으로 명확하게 관찰되었다. 특히 이 실험에서 사용된 돼지 췌도의 경우 인간의 췌도보다 구조가 훨씬 약해서 쉽게 파괴되는데도 영상으로 얻었기 때문에, 임상에서의 성공 가능성이 매우 높다고 할 수 있다.


3. 결론

본 연구에서는 자성박테리아의 마그네토좀과 크기와 모양이 매우 유사한 산화철 나노입자를 합성할 수 있었다. 합성된 나노입자 FION은 기존의 조영제에 비해 조영효과가 월등히 우수하였으며, 생체적합성이 높은 물질로 이루어져 있어 임상에서도 적용가능성이 매우 높을 것으로 예상된다. 본 연구에서는 FION을 이용하여 단일 세포 및 단일 췌도를 MRI영상에서 관찰할 수 있었다.
따라서 FION을 이용하면 기존에 연구에 어려움이 있던 암세포의 전이, 면역세포의 이동, 동맥경화, 줄기세포의 이동 및 분화등을 MRI를 이용하여 실시간으로 관찰하여 세포 수준의 다양한 생명현상의 연구에 크게 도움이 되며 나아가 암의 조기 진단 및 예후예측 등 임상에서도 크게 기여할 것으로 기대된다. 또한 췌도 이식등 최근 각광 받고 있는 세포 치료의 발전에도 큰 도움을 줄 것이다.
또한 FION의 합성은 기존의 현택환 교수 주도로 이루어진 균일한 나노입자의 합성 방법과 유사하며 대량생산이 가능하기 때문에 산화철 기반으로하는 추후 조영제 시장을 주도할 수 있을 것으로 기대된다.





posted by 글쓴이 과학이야기

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