성장기 키를 조절하는 기술, 성조숙증 성장장애 단서 찾았다

사람의 중요한 유전자들이나 질병과 관련된 신호전달 체계가 대부분 초파리에도 그대로 보존되어 있기 때문에 초파리를 이용한 연구결과는 인간의 다양한 생명현상을 이해하는데 큰 도움을 주고 있습니다.

초파리는 성장과정도 사람과 비슷해, 사람의 발육기에 해당하는 유충기에 초파리도 급격히 성장하고, 사람이 사춘기를 지난 후 성인이 되고 성장이 멈추는 것과 같이, 초파리도 엑다이손 성호르몬의 수치가 최고조에 달할 때 성장이 멈추면서 성적인 성숙과정(번데기)에 들어갑니다.

그러나 지금까지 동물이 성적인 성숙을 통해 성체(成體)가 되는 과정과 발육기의 성장을 통해 최종적인 신체의 크기가 결정되는 과정이 서로 밀접한 관련이 있다는 사실은 잘 알려졌지만, 분자유전학적으로 어떻게 상호작용하는지는 거의 알려진 바가 없습니다.

■ 중앙대 현서강 교수와 서울대 김빛내리 교수, 김화 박사(제1저자) 연구팀이 성호르몬이 동물의 성적인 성숙 뿐만 아니라 발육기의 성장도 조절한다는 사실을 밝혀냈습니다.

연구팀은 엑다이손이 성장에 관여하는 마이크로 RNA(miR-8)와 그 표적유전자 USH의 생성을 핵심적으로 조절하여 결국 초파리의 크기도 결정한다는 사실을 입증했습니다.

앞서 연구팀은 지난 2009년 miR-8이 표적유전자 USH를 통해 인슐린의 신호전달과 개체의 성장을 조절한다는 사실을 규명한 바 있습니다(Cell, 2009. 12).  

이번 연구 결과는 그 후속 연구로, 엑다이손이 수일 간 유충기에 마이크로RNA(miR-8)의 생성을 억제하면서 동시에 USH의 생성을 향상시켜 인슐린의 신호강도의 변화를 조절하고, 결국 최종 성체의 크기를 결정한다는 것을 확인한 것입니다.

연구팀은 초파리에 있는 miR-8을 인위적으로 결핍시키거나 과다생산하면 엑다이손 효과와 상관없이 난쟁이나 거대 초파리를 만들 수 있음을 확인해 성장을 조절할 수 있는 가능성을 열었습니다.

또한 USH의 양을 인위적으로 조절해도 역시 비슷한 효과가 나온다는 것을 관찰했습니다.

그러나 miR-8이 아예 결실되면 엑다이손에 의한 인슐린 신호전달이나 개체 크기 조절 작용도 사라졌습니다.

초파리 유충에 엑다이손 (20E)을 처리 할 시 miR-8의 양이 줄어듦

인위적으로 miR-8 양을 조절하여 정상보다 작거나 큰 초파리 번데기를 만듦

■ 여기서 주목할 점은 마이크로RNA(miR-8)와 USH 및 인슐린 신호전달 과정이 초파리와 인간에게 공통으로 존재해 중요한 기능을 한다는 것입니다.

또한 실제 포유동물도 스테로이드계 성호르몬이 마이크로RNA(miR-8)의 생성을 억제하는 것으로 알려지고 있습니다.

따라서 이번 연구결과는 '스테로이드계 성호르몬→ miR-8→ USH→ 인슐린 신호전달→ 개체 크기 조절'로 이어지는 과정이 인간의 사춘기 신체성장과정 및 스테로이드 호르몬 의존적 세포증식 과정에 중요한 축으로 작용할 가능성을 제시한 것입니다.

이번 연구성과는 성호르몬에 의한 성적인 성숙과정이 어떻게 신체성장과정과 작용하는지를 분자유전학적으로 이해하는데 밑거름이 되는 것으로, 최근 6년간 18배나 급증하는 성조숙증과 같은 성장장애 치료에도 기여할 수 있을 것으로 기대됩니다.

이번 연구결과는 생명과학분야의 권위 있는 학술지인 '유전자와 발생(Genes and Development)'지 7월 4일자에 게재되었습니다.
(논문명 : Conserved microRNA miR-8 controls body size in response to steroid signaling in Drosophila)

<연 구 개 요> 1. 연구배경 동물의 최종 신체크기가 어떻게 결정되는지는 여전히 생명과학분야의 수수께끼이다. 동물 성장은 비연속적인 과정으로 특정 시기에 급속한 신체성장이 일어나고 성적성숙과정에 들어가면서 성장이 멈추고 신체크기가 결정된다. 인슐린 신호전달과정은 신체성장의 중요 pathway이다. 초파리의 유충에서 번데기에 이르는 과정은 사람의 청소년기에서 성인에 이르는 과정과 유사성이 있다. 이전 초파리 연구에서 유충시기의 인슐린 신호전달과정이 적절한 유충발생 및 번데기 형성과정에 중요하다는 사실이 알려졌다. 흥미롭게도 엑다이손이라는 스테로이드 호르몬이 번데기 형성과정 뿐만 아니라 유충시기의 인슐린 신호를 저해하여 개체의 성장을 저해할 수 있다는 보고가 있었고, 이것이 결국 개체성장과 개체의 성적성숙과정이 서로 조화롭게 조절되는데 기여할 것으로 추측된다. 하지만 아직까지 엑다이손이 어떻게 인슐린 신호를 저해하여 개체의 크기를 결정 할 수 있는지는 알려져 있지 않았다. 2. 연구결과 우리는 이전 연구를 통해 초파리 마이크로RNA인 miR-8이 USH이라는 표적 유전자를 통해 인슐린 신호전달을 조절하고 개체의 크기를 결정할 수 있음을 보였다. 이번 연구에서는 이 miR-8 이 엑다이손에 의해 그 생성이 저해되고 이러한 조절 작용이 엑다이손의 개체 크기 결정에 핵심으로 작용함을 보인 것이다. 초파리 유충 발생과정에서 엑다이손 신호가 증가함에 따라 miR-8 마이크로RNA가 점진적으로 감소하고 miR-8의 표적유전자인 USH은 점진적으로 증가함을 관찰 하여 이들 유전자들이 엑다이손에 의해 조절될 수 있을 것이라는 힌트를 얻었다. 초파리 세포주 및 초파리 지방세포를 대상으로 한 실험에서 엑다이손이 엑다이손 수용체 신호전달 과정을 통해 miR-8을 전사 수준에서 억제함을 발견하였고,  더 나아가 이러한 조절 작용이 수일에 걸친 유충 발생과정에 지속적으로 일어나고 있음을 발견하였다. 또한 유전학적 조작을 통해 초파리 생체 내 miR-8의 농도를 변화시킴으로써 난쟁이 초파리나 거대 초파리를 만들 수 있음을 보였고,  miR-8을 인위적으로 과량 발현 할 시 엑다이손의 성장저해효과를 막을 수 있음을 보였다. 이는 곧 엑다이손이 miR-8의 양적 변화를 일으켜 신체의 크기를 조절한다는 사실을 증명한다. 또한 miR-8이 결실된 초파리에서는 엑다이손에 의한 인슐린 신호전달 조절이나 개체의 크기 조절 작용이 사라짐을 발견하였고, miR-8의 표적유전자인 USH의 발현을 저해하거나 과량발현 시킬 시에도 엑다이손을 통한 개체 크기 조절 작용을 막을 수 있음을 보였다. 이를 통해 miR-8과 이의 표적 유전자인 USH이 엑다이손에 의한 신체크기 조절 작용에 핵심 유전자들이라는 사실을 밝혔다.

 용  어  설  명

마이크로RNA(microRNA 혹은 miRNA)
마이크로RNA는 21~23 뉴클레오티드 정도의 아주 작은 단일가닥 RNA이다.
DNA에서 RNA로 전사된 이후 여러 단계의 프로세싱 과정을 거쳐 완성되며, 단백질로 번역되지 않고 RNA상태로 세포 내에 존재한다.
마이크로RNA는 주로 다른 유전자들의 발현을 조절하는 기능을 하는데 상보적인 메신저RNA(mRNA)에 결합하여 메신저RNA의 발현을 억제한다.
여러 종류의 마이크로RNA는 세포 내에서 다양한 메신저RNA들의 발현을 조절함으로써 생물체의 발생과 성장, 노화, 사멸 등 대부분의 생명 현상에 관여한다. 

miR-8
마이크로RNA의 한 종류로서 꼬마선충에서부터 초파리 및 사람에 이르기까지 깊게 보존되어 있다. 사람의 경우는 miR-200로 불리운다. 초파리 및 인간 세포주에서 인슐린 신호전달을 촉진시켜 개체의 성장 및 세포증식을 촉진시킨다.

USH
초파리의 유전자로 사람의 경우는 FOG2로 불리운다. miR-8 마이크로RNA의 타겟유전자로 miR-8에 의해 발현이 저해된다. 인슐린 신호전달의 핵심 단백질인 PI3K 에 직접 붙어 인슐린 신호를 저해한다.

엑다이손
초파리의 성적성숙과정을 담당하는 대표적인 스테로이드 성 호르몬. 초파리 유충 말기에 엑다이손 양이 최대치에 이르면 성장이 멈추면서 번데기 시기로 들어간다.

유전자와 발생(Genes and Development)지
분자생물학, 분자유전학, 세포생물학 및 발생학 분야를 아우르는 생명과학 분야의 세계적으로 권위 있는 학술지이다. 최근 5년간 피인용지수(Impact Factor)가 2010년 기준 13.892이다.
전 과학 분야에서 상위 1% 이내에 랭크되는 학술지로, 특히 유전학 및 발생학 분야의 Top 클래스 저널이다.
 

<현서강 교수>                                               1. 인적사항  ○ 소 속 : 중앙대학교 생명과학과   2. 학력  ○ 1993. 03 - 1998. 02   서울대학교 학사 (미생물학)  ○ 1998. 03 - 2000. 02   서울대학교 석사 (생명과학)  ○ 2000. 03 - 2006. 02    KAIST 박사 (생명과학) 3. 경력사항  ○ 2006 - 2010  서울대학교 생명과학부, 박사 후 과정 연구원  ○ 2010 - 현재  중앙대학교 생명과학과, 조교수 4. 전문 분야 정보  ○ Merck 젊은 과학자 상 (2010)  ○ POSCO 청암과학펠로 신진교수 (2010)

<김빛내리 교수> 1. 인적사항  ○ 소 속 : 서울대학교 생명과학부 2. 학력  ○ 1988 - 1992    서울대학교 학사  ○ 1992 - 1994    서울대학교 석사  ○ 1994 - 1998    英 Oxford University 박사   3. 경력사항  ○ 1999 - 2001  美 University of Pennsylvania Postdoctoral Fellow  ○ 2001 - 2004 서울대학교 연구조교수  ○ 2004 - 2008   서울대학교 생명과학부 조교수  ○ 2008 - 현재     서울대학교 생명과학부 부교수  ○ 2007 - 2011  교과부 연구재단 지정 창의연구단장 (MicroRNA 연구단)  ○ 2010- 현재 교과부 연구재단 지정 국가과학자   4. 전문 분야 정보  ○ 호암상 (2009)  ○ L'Oreal-UNESCO 세계여성생명과학자상 (2008)  ○ 올해의 여성과학자상 (2007)  ○ 젊은과학자상 (2007)

<김화 박사>                                                        1. 인적사항  ○ 소속 : 서울대학교 생명과학부                         2. 학력  ○ 1998. 09 - 2002. 08      중국 청화대학 학사 졸업 (생명과학)  ○ 2004. 03 - 2006. 02      서울대학교 석사 졸업 (생명과학)  ○ 2007. 03 ? 2011. 02      서울대학교 박사졸업 (생명과학) 3. 전문 분야 정보 - 주요 연구논문 1. Hyun, S.*, Lee, JH.*, Jin, H.*, Nam, J., Namkoong, B., Lee, G., Chung, J., Kim, VN. (2009) Conserved microRNA miR-8/miR-200 and its target USH/FOG2 control growth by regulating PI3K. Cell (2009) (*co-first authors) 2. Jin, H.*, Suh, MR.*, Han, J., Yeom, KH., Lee, Y., Heo, I., Ha, M., Hyun, S., Kim, VN. (2009)  Mol Cell Bio 29: 5789-5799 (*co-first authors) 3. Han, J.*, Lee, Y.*, Yeom, KH., Kim, YK., Jin, H., Kim, VN. (2004) Genes Dev.  15;18(24):3016-27. (*co-first authors)