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일반적으로 사람은 만 6세부터 나오는 영구치로 평생을 살아갑니다.

그런데 입 안에는 무수한 세균이 살고 있어 치아와 잇몸의 건강을 지키기란 쉽지 않습니다.

특히 치주염은 치아와 잇몸사이에 존재하는 다양한 세균에 대한 숙주의 염증과 면역반응의 결과로 일어나는데, 세포조직을 파괴해 치아를 잃게 만드는 주요 원인입니다.

우리나라 성인 가운데 70~80%가 치주염을 앓고 있다 합니다.

■ 서울대 최봉규 교수팀이 세포표면에 있는 당단백질(인테그린, integrin α5β1)의 새로운 기능을 규명해 치주염 발병원인과 새로운 치료법 개발 가능성을 열었습니다.

연구팀은 치주병원균인 구강나선균에 존재하는 표면단백질이 인테그린과 결합하여 염증성 사이토카인(인터루킨-1β)의 발현을 유도하고 활성화시켜, 결국 치주조직에 과도한 염증을 유발함을 밝혀냈습니다.
 
인테그린은 세포와 세포, 세포와 세포 외 기질간의 상호작용에 관여하는데, 세포의 증식이나 분화 및 이동에서 중요한 역할을 담당하며, 만성 염증과 종양의 원인에도 관여되어 있습니다.

다양한 미생물이 숙주세포에 결합하고 침투할 때 역시 직간접적으로 인테그린을 사용합니다.

또한 사이토카인은 면역반응과 염증반응을 일으키는 단백질로, 면역세포가 생산하는 분비단백질입니다.

대표적인 염증성 사이토카인인 인터루킨(IL)-1β는 숙주세포가 미생물 감염을 막기 위해 만들어집니다.

IL-1β는 먼저 비활성형(proIL-1β)으로 만들어진 후 단백분해 숙성과정을 통해 활성형으로 변해야만 세포 밖으로 분비되는데, 이 두 과정이 엄격히 분리 조절됨으로써 IL-1β의 과잉 분비가 통제됩니다.

인플라마좀은 세포질에 존재하는 복합단백질체로, IL-1β를 비활성형에서 활성형으로 전환시키는데 관여합니다.

연구팀은 구강나선균의 표면단백질이 인테그린을 이용해 인터루킨의 비활성형 발현과 인플라마좀 활성을 동시에 유발함으로써, IL-1β의 분비 통제시스템에 문제를 일으켜 치주조직에 IL-1β의 과잉분비가 일어나 과도한 염증을 유발할 수 있음을 규명했습니다.

이번 연구는 구강나선균의 표면단백질이 인테그린을 사용해 IL-1β 분비에 필요한 비활성형 발현과 인플라마좀 활성을 동시에 수행함으로써, 치주조직의 염증반응을 증폭시키고 치주염의 특징인 만성 염증 상태를 유지하는데 중요한 역할을 한다는 사실을 밝힌 것입니다.

이를 통해 이 단백질과 인테그린의 결합은 치주염 억제를 위한 새로운 표적이 될 수 있음을 알 수 있습니다.

이번 연구결과는 면역학 분야에서 세계적으로 권위 있는 학술지인 Immunity 지(IF=24.221) 5월 25일자에 게재되었습니다.
(논문명: Integrin α5β1 activates the NLRP3 inflammasome by direct interaction with a bacterial surface protein)


<연 구 개 요>

IL-1β는 병원균감염에 의해 유도되는 사이토카인으로서 면역과 염증반응을 조절하여 숙주방어에 관여한다.
IL-1β는 먼저 병원체유래의 물질에 의한 자극으로 전사수준의 발현유도에 의해 비활성형(proIL-1β)으로 생산된 후 단백분해의 숙성과정을 통해 활성형으로 전환되어야 세포 밖으로 분비되며, 이 두 과정이 엄격히 분리되어 조절 받음으로써 IL-1β가 과잉으로 분비되는 것이 통제된다.
인플라마좀은 세포질에 존재하는 복합단백질체로서 caspase-1을 활성시킴으로써 proIL-1β의 숙성에 관여하며, 대표적으로 NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 인플라마좀이 있다.

 
치주염은 성인의 대표적 구강질환으로서, 치은연하에 형성된 복합세균의 바이오필름에 의해 야기되는 숙주의 염증 및 면역반응 결과로 조직파괴를 동반하며, 치아상실의 주된 원인이 된다.
IL-1β는 치주조직의 염증반응과 치조골흡수를 야기함으로써 치주조직의 면역병리와 밀접한 관계가 있다.
다양한 Treponema 종으로 이루어진 구강나선균은 치주염 병변에서 빈번히 검출되며 치주염 중증도의 표지인자이다.
세균의 표면단백질은 숙주세포와 가장 먼저 반응함으로써 병인기전에 중요한 역할을 한다. 따라서 구강 Treponema 종에 공통으로 존재하는 표면단백질은 IL-1β의 발현과 활성에 대한 연구 대상으로 적합한 분자이며 치주염의 병인기전을 이해하는데 매우 중요하다.
본 연구팀은 선행연구에서 구강나선균에는 매독의 원인균인 Treponema pallidum의 표면단백질인 Tp92와 상동성이 매우 높은 표면단백질이 존재한다는 것을 밝혔다.

구강나선균인 Treponema denticola 표면에  존재하는 Tp92 유사단백질인 Td92가 대식세포에서 proIL-1β의 발현을 유도하고, 비활성형의 IL-1β를 활성형으로 전환시키는데 관여하는 세포수용체와 인플라마좀의 규명 및 관련 메카니즘에 대한 연구를 수행하였다.
Td92는 세포수용체인 integrin α5β1과 직접 결합하여 proIL-1β의 발현을 유도할 뿐만 아니라 NLRP3 인플라마좀을 통해 caspase-1을 활성시키고 이에 의해 proIL-1β를 활성형으로 전환시켜 세포로부터 IL-1β의 분비를 유도하였다.
Td92는 세포로부터 ATP 방출을 유도하고, 세포밖의 ATP가 P2X7 수용체를 자극하여 칼륨이온을 세포 밖으로 유출시킴으로써 NLRP3를 활성시켰다.
뿐만 아니라 Td92는 NLRP3의 발현도 증가시켰다. Td92에 의해 유도되는 proIL-1β의 발현, NLRP3 발현 및 활성에는 전사인자인 NF-κB가 결정적 역할을 하는 것을 확인하였다.

세균표면단백질인 Td92는 integrin α5β1과 결합하여 proIL-1β 발현을 유도하는 '제 1신호'와 인플라마좀을 활성시키는 '제 2신호'를 동시에 나타냄으로써 IL-1β를 과도하게 분비시키기 때문에 치주염 병인에 중요한 역할을 함으로써 치주염억제를 위한 표적분자가 될 수 있으며, 인테그린의 IL-1β 분비와 관련된 새로운 기능은 세균감염, 염증성 질환, 자가면역질환에서 그 역할과 공통기전을 찾는 연구의 기반이 될 것이다.



 용  어  설  명


인테그린(integrin α5β1)
인테그린은 α 소단위체(18종류)와  β 소단위체 (8종류)의 조합으로 구성된 이종이중체의 당단백질이며, integrin α5β1은 α5와 β1의 조합으로 이루어진 인테그린이다.

구강나선균
구강에 존재하는 나선형 모양의 세균으로서 Treponema 속(genus)으로 분류된다.

인터루킨-1β (IL-1β)
면역세포에서 분비되는 사이토카인으로서 주 기능은 선천면역에서 숙주염증반응을 매개한다.
혈관내피세포에 작용해 중성구와 단핵구의 부착인자 및 케포카인(chemokine) 생산촉진, 간에서 급성기 반응체의 합성, 발열 등의 활성을 갖는다.

인플라마좀
세포질에 존재하며 선천면역수용체, 어뎁터, caspase-1으로 이루어진 단백질복합체로서 proIL-1β를 활성형으로 전환시키는데 관여한다.

당단백질(糖蛋白質)
올리고당이 공유결합으로 결합된 단백질

 

<최봉규 교수> 

1. 인적사항 

○ 소 속 : 서울대학교 치의학대학원

2. 학력
○ 1980 : 연세대학교 생화학과 졸업 (학사)
○ 1991 : 독일 Albert-Ludwigs 대학 생물학과 미생물학전공 졸업 (석사)
○ 1994 : 독일 Albert-Ludwigs 대학 생물학과 미생물학전공 졸업 (박사)
 
3. 경력사항
○ 2000 ~ 2003 : 연세대학교 BK21 의과학사업단, 계약교수
○ 2009 ~ 2010 : University of California, San Diego, 의과대학, Visiting Scholar
○ 2003 ~ 현재 : 서울대학교 치의학대학원 구강미생물학교실, 교수

4. 주요 논문 업적
1) Jun HK, Lee SH, Lee HR, Choi BK. 2012. Integrin α5β1 activates the NLRP3 inflammasome by direct interaction with a bacterial surface protein. Immunity 36, 755-768.
2) Lee SH, Choi BK, Kim YJ. 2012. The cariogenic characters of xylitol-resistant and xylitol-sensitive Streptococcus mutans in biofilm formation with salivary bacteria. Archives of Oral Biology 57:697-703.
3) Lee HR, Jun HK, Kim HD, Lee SH, Choi BK. 2012. Fusobacterium nucleatum GroEL induces risk factors of atherosclerosis in human microvascular endothelial cells and ApoE-/- mice. Molecular Oral Microbiology 27:109-123.        
4) Kim YC, Shin JE, Lee SH, Chung WJ, Lee YS, Choi BK, Choi Y. 2011. Membrane-bound proteinase 3 and PAR2 mediate phagocytosis of non-opsonized bacteria in human neutrophils. Molecular Immunology 48:1966-1974.
5) Choi J, Lee SY, Kim K, Choi BK. 2011. Identification of immunoreactive epitopes of the Porphyromonas gingivalis heat shock protein in periodontitis and atherosclerosis. Journal of Periodontal Research 46:240-245
6) Lee HR, Rhyu IC, Kim HD, Jun HK, Min BM, Lee SH, Choi BK. 2011. In-vivo-induced antigenic determinants of Fusobacterium nucleatum subsp. nucleatum. Molecular Oral Microbiology 26:164-172.
7) Kim M, Jun HK, Choi BK, Cha JH, Yoo YJ. 2010. Td92, an outer membrane protein of Treponema denticola, induces osteoclastogenesis via prostaglandin E2-mediated RANKL/osteoprotegerin regulation. Journal of Periodontal Research 45:772-779.
8) Ryu JI, Oh K, Yang H, Choi BK, Ha JE, Jin BH, Kim HD, Bae KH. 2010. Health behaviors, periodontal conditions, and periodontal pathogens in spontaneous preterm birth: a case-control study in Korea. Journal of Periodontology 81:855-863.
9) Lee SH, Jun HK, Lee HR, Chung CP, Choi BK. 2010. Antibacterial and lipopolysaccharide (LPS)-neutralising activity of human cationic antimicrobial peptides against periodontopathogens. International Journal of Antimicrobial Agents 35:138-145.

posted by 글쓴이 과학이야기

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