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LIN28 단백질은 줄기세포 치료의 핵심 기술인 유도만능줄기세포(iPS Cell) 생산에 사용되는 것으로 잘 알려져 있습니다.

유도만능줄기세포는 배아줄기세포와 비슷한 수준의 분화능력을 지니고 있으면서도 수정란이나 난자를 사용하지 않아 윤리문제에서 비교적 자유로워 '꿈의 기술'로도 불립니다.

또 LIN28에 이상이 생기면 당 대사와 사춘기 시기 조절 및 간암과 난소암 등에도 영향을 미치게 됩니다.

때문에 LIN28이 다른 유전자의 발현을 조절하는 원리를 완벽하게 알아낸다면, 줄기세포의 이해와 관련 질병 연구, 치료에 새로운 돌파구를 마련하는 셈입니다.

국내 연구진이 줄기세포에서 에너지를 분배하고 세포 간의 의사소통의 양과 속도를 조절하는 원리를 처음으로 규명했습니다.

이는 마이크로RNA를 조절하여 줄기세포의 성질을 간접적으로 유지하는 것으로 알려진 단백질(LIN28)의 기존 기능과는 전혀 다른 새로운 기능을 규명한 성과입니다.

■ 서울대 김빛내리 교수팀은 기존에 알려진 LIN28이 마이크로 RNA를 조절하여 줄기세포의 성질을 간접적으로 유지하는 기능 이외에도 추가적인 기능에 대한 단서를 확인했습니다.

연구팀은 살아있는 줄기세포에 강한 자외선을 쬐어서 단백질과 RNA를 엉겨 붙게 한 다음, 이 RNA에 담긴 정보를 차세대서열분석기로 분석, 총 58기가베이스를 읽어 LIN28이 붙어 조절하는 RNA 전체를 일괄적으로 조사했습니다.

58기가베이스는 A4용지에 인쇄해서 쌓으면 2028m로, 이는 한라산보다도 높은 막대한 분량입니다.

이 같은 방법은 클립시크(CLIP-seq)라고 부르는데, RNA를 조절하는 단백질에 대한 대단위 연구에서 각광받고 있는 기술로, 세계적으로 10여 개 연구실에서만 성공한 신기술입니다.

이 기술은 전통적인 RNA결합 단백질 연구에 비해 세포에 있는 모든 LIN28 단백질 주변의 RNA를 한꺼번에 사진을 찍듯 볼 수 있어 상호작용 전체 지도를 그릴 수 있습니다.

이 실험에서 김 교수팀은 LIN28이 조면소포체에서 일어나는 단백질 생산 전체를 조절한다는 실마리를 얻었습니다.

이후 세포 전체 단백질의 생산 속도를 관찰할 수 있는 리보솜 흔적 조사법을 활용해 LIN28이 실제로 조면소포체에서 생산하는 단백질 모두를 억제한다는 사실을 밝혀냈습니다.

리보솜 흔적 조사법(ribosome footprinting)은 세포 내 전체 mRNA(전령RNA)에 결합된 리보솜의 위치를 분석하여 단백질의 합성속도를 추측하는 방법입니다.

조면소포체는 세포 안에서 막으로 싸인 소기관으로, 사람의 단백질 3만 5000종 중 약 7000종이 여기서 생산됩니다.

이렇게 생산된 단백질들은 △세포와 세포의 연결 △각종 물질의 분비와 수송 △세포 사이의 신호 전달 △면역 반응 등에서 핵심적인 역할을 합니다.

자외선을 이용한 RNA결합 단백질 연구 (CLIP-seq 기술)

RNA결합 단백질을 연구할 때 어떤 RNA에 결합하는가는 가장 중요하고 기초적인 정보다. CLIP-seq에서는 가장 먼저 자외선을 이용하여 살아있는 세포 안에서 단백질과 대상RNA를 엉겨 붙게 (공유결합을 형성하게) 한다. 그 다음, 세포 내용물을 꺼내서 RNA를 잘게 쪼개고 연구하고 싶은 단백질 (LIN28)을 항체를 이용하여 정제한다. 이 과정을 거치면 단백질이 결합하고 있는 작은 RNA조각이 남게 되고, 그 다음 이 RNA조각을 서열분석기로 읽어낸다. 이 서열의 형태와 유전자 유래, 기능적인 특성을 통계적으로 분석하여 차후 RNA결합 단백질 연구의 실마리를 잡게 된다.


연구팀은 LIN28이 배아의 초기 발달 과정에서 세포 전체의 균형을 조절한다는 사실도 규명하였습니다.

세포가 단백질을 생산하려면 상당량의 에너지가 필요합니다.

연구팀은 LIN28이 조면소포체 단백질의 생산을 줄여, 이 에너지를 세포의 양적 성장에 집중시키고, 세포 간의 의사소통도 줄여서 성체 세포로 발달하는 시기를 충분히 늦추는 역할을 할 수 있을 것으로 보고 있습니다.

또 연구팀은 암세포 전이에서 중요한 역할을 하는 단백질의 상당수가 조면소포체에서 생산되므로, LIN28이 조면소포체 전체 단백질을 조절하여 암 전이에도 일조할 수 있을 것으로 예측하고 있습니다.

이는 줄기세포의 정상적인 발달과 당(糖) 대사 및 사춘기 시기 조절 등에 관여하는 LIN28 단백질의 알려지지 않은 직접적인 조절 원리를 밝혀냄으로써, 향후 줄기세포의 유도와 관련 질병의 치료 기술 개발에 새로운 실마리를 제공하는 것입니다.

또한 간암, 난소암 등 여러 종류의 암 발생과 전이에서도 자주 발견되는 LIN28 단백질의 이상 조절에 대처할 수 있는 새로운 치료법 개발에도 가능성을 열고 있습니다.

이번 연구는 서울대 김빛내리 교수 주도로 조준, 장혜식 박사과정생이 공동 제1저자로 참여했고,  연구결과는 세계 최고 권위의 생명과학 전문지인 'Cell'지 온라인 속보(10월 25일자)에 발표되었습니다.
(논문명: LIN28A is a Suppressor of ER-associated translation in embryonic stem cells) 

<연 구 개 요>

LIN28A is a suppressor of ER-associated translation in embryonic stem cells
Jun Cho, Hyeshik Chang, S. Chul Kwon, Baekgyu Kim, Yoosik Kim, Junho Choe, Minju Ha, Yoon Ki Kim, and Narry Kim
(Cell, Vol 151, Issue 4) 
LIN28은 발생 과정, 당 대사와 발암 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 분자기작 수준에서 LIN28은 let-7 마이크로RNA의 신생성을 억제하고, 특정 mRNA 몇 종류의 번역을 증진하는 기능이 밝혀졌다.

이 연구에서는 LIN28의 두 paralog 중 하나인 LIN28A가 생쥐 배아 줄기세포에서 어떤 RNA를 대상으로 작용하는지 알기 위해 CLIP-seq (crosslinking immunoprecipitation-sequencing)과 리보솜 흔적 조사법 (ribosome footprinting)을 수행했다.


우리는 이 연구에서 let-7의 전구체뿐만 아니라 온전히 절단된 mRNA에도 대량으로 붙는 것을 발견했다. LIN28A는 AAGNNG, AAGNG와 비교적 적은 빈도로 UGUG를 인식하는 것으로 밝혀졌는데, 이 모티프 서열은 주로 작은 머리핀 구조의 끝 루프에 위치하였다.
또한, LIN28A이 특징적으로 조면소포체에서 번역되는 단백질에 많이 결합하여 번역을 저해하는 현상이 관찰되었는데, 여러 조사 결과 LIN28A가 예상 밖으로 조면소포체 주변에 다량 분포하고 있고, 신호인식물질(SRP)에 의해 조면소포체로 이동하여 번역되는 단백질이 아니면 LIN28A에 의해 인식되지 않는다는 사실이 밝혀졌다.

우리의 연구 결과, LIN28A는 조면소포체에서의 번역에 특이적인 번역 조절을 하고 있으며, 배아 줄기세포에서 단백질 배출 경로를 전체적인 수준에서 조절하는 의외의 기능을 갖고 있다는 사실이 제시되었다.


 
용   어   설   명

LIN28 단백질
미국 톰슨(Thomson)팀에서 성체 세포에서 줄기세포를 유도할 때 사용한 4가지 유전자 중의 하나에서 만들어지는 단백질로, 줄기세포의 특성 유지에 중요한 것으로 알려져 있다. 2009년과 2010년에 김빛내리 교수 연구팀에서 LIN28가 마이크로RNA를 조절하여 세포 발달 단계를 조절한다는 것을 밝혀냈으며, 줄기세포와 발달 초기 세포들과 아주 소수의 성체 세포에 존재한다. 한편, 암으로 발달된 세포에서 과발현되는 경우가 흔해서, 암세포가 되는 과정에서 암세포의 성장을 유도하는 요인 중 하나로 받아들여지고 있다.   

마이크로RNA (microRNA 혹은 miRNA)
마이크로RNA는 21~23 뉴클레오티드 정도 길이의 아주 작은 단일가닥 RNA이다. DNA에서 RNA로 전사된 이후 여러 단계의 프로세싱 과정을 거쳐 완성되며, 단백질로 번역되지 않고 RNA상태로 세포 내에 존재한다. 마이크로RNA는 주로 다른 유전자들의 발현을 조절하는 기능을 하는데, 자신의 염기 서열과 상보적인 메신저RNA(mRNA)에 결합하여 그 메신저RNA가 단백질로 만들어지는 과정을 억제한다. 인간에는 수백종류 이상의 마이크로RNA가 존재하며 각각이 발생, 성장, 노화, 사멸 등의 생명 현상에 관여한다. 

차세대서열분석기 (Next Generation Sequencer)
DNA 서열을 대량으로 분석할 수 있도록 개발된 분석기계. RNA도 분석할 수 있어서, 기존에 불가능했던 대단위 RNA 연구에서 최근 필수적으로 사용되고 있다.

기가베이스 (gigabase)
서열분석기에서 해독한 염기서열(4가지 알파벳으로 이루어진 문장)의 양을 나타내는 단위. 1기가베이스는 10억 글자에 해당하며, 대략 책 5천 권 정도의 정보에 해당한다. 인간 유전체 전체 길이는 3.13 기가베이스 정도다.  

조면소포체 (rough endoplasmic reticulum)
단백질 중 세포막이나 세포 밖, 세포소기관의 막, 핵막 등에 수송될 단백질들을 합성하는 세포내 소기관. 전체 단백질 중 대략 15~20% 정도가 조면소포체에서 합성되어 수송된다. 특히, 막 단백질과 세포 밖으로 수송되는 단백질을 합성하기 때문에, 세포 간 신호전달과 외부 환경 인식, 면역 반응에서 매우 중요한 역할을 담당한다.

리보솜 흔적 조사법 (ribosome footprinting)
세포내 전체 mRNA(전령RNA)에 결합된 리보솜 위치를 분석해서 모든 단백질의 합성 속도를 추측할 수 있는 방법으로, 차세대서열분석기를 활용한 최신 기법이다.

Cell지
생물학 전 분야에서 최고 권위를 인정받는 저널로 피인용지수(Impact Factor)는 32.403로 Science지(31.201)보다 높은 편이다.

 

<김빛내리 교수>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 서울대학교 생명과학부

2. 학력
 ○ 1988 - 1992    서울대학교 학사
 ○ 1992 - 1994    서울대학교 석사
 ○ 1994 - 1998    英 Oxford University 박사
 
3. 경력사항
 ○ 1999 - 2001  美 University of Pennsylvania Postdoctoral Fellow
 ○ 2001 - 2004 서울대학교 연구조교수
 ○ 2004 - 2008   서울대학교 생명과학부 조교수
 ○ 2008 - 현재     서울대학교 생명과학부 부교수
 ○ 2007 - 2011  교과부?연구재단 지정 창의연구단장 (MicroRNA 연구단)
 ○ 2010 - 2012 교과부?연구재단 지정 국가과학자
 ○ 2012-  현재     기초과학연구원 (IBS) RNA 연구단 단장
 
4. 전문 분야 정보
 ○ 호암상 (2009)
 ○ L'Oreal-UNESCO 세계여성생명과학자상 (2008)
 ○ 올해의 여성과학자상 (2007)
 ○ 젊은과학자상 (2007)

<조준 박사과정생> 

1. 인적사항

 ○ 소속: 서울대학교 생명과학부
 
2. 학력
 ○ 2003. 03 - 2007. 02 서울대학교 생명과학부 학사 졸업
 ○ 2008. 09 - 현재 서울대학교 생명과학부 박사과정 재학 (수료)

<장혜식 박사과정생>
                                         

1. 인적사항

 ○ 소속 : 서울대학교 생명과학부                

2. 학력
 ○ 1998. 03 - 2007. 02 연세대학교 기계전자공학부 졸업 (정보산업공학전공)
 ○ 2007. 03 - 2009. 02 KAIST 바이오및뇌공학과 석사과정 졸업
 ○ 2009. 09 - 현재  서울대학교 생명과학부 박사과정 재학

3. 경력사항
 ○ 2001 - 2005  리눅스코리아(주) 솔루션개발팀 사원
 ○ 2001 - 2010 공개운영체제 FreeBSD 개발팀
 ○ 2002 - 현재   공개프로그래밍언어 Python (파이썬) 개발팀
 ○ 2004 - 현재   Python Software Foundation 지명회원
 
4. 전문 분야 정보
 ○ 소프트웨어산업발전유공자 정보통신부장관상 (2008)


 

posted by 글쓴이 과학이야기

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65세 이상 노인 10명 중 8명이 앓고 있는 퇴행성 관절염에 대한 새로운 치료법이 개발됐습니다.

건국대 이정익 교수팀은 줄기세포(활막조직)와 연골세포를 배양, 혼합하여 얻은 '활막 연골 복합세포 이식체'를 손상된 관절 연골에 이식하여 퇴행성 관절염을 치료하는데 성공했습니다.
 
활막은 관절을 감싸고 있으면서 관절이 손상을 입을 경우 치유에 적극 관여하는 조직입니다.

이번에 개발한 이식체는 인공물질(담체)을 첨가하지 않고 세포(줄기세포, 연골세포)만으로 제작할 수 있어 인체에 안전하고, 줄기세포를 세포 이식체에 직접 혼합하여 제작과정을 단축시킬 수 있습니다. 

활막 연골 복합 세포 이식체의 현미경하 관찰상.* 적색부위는 연골세포를 녹색부위는 활막유래의 줄기세포를 나타냄.

또한 연골세포보다 2배 이상 빨리 자라는 줄기세포를 활용하여 환자의 연골조직 사용량을 현저히 줄일 수 있고, 체외배양시간도 절반으로 줄어 세포치료제를 준비하는데 필요한 조작과 비용을 줄이면서 대량 생산할 수 있게 됐습니다.

연구 이식체 속에 연골세포가 함께 있어 활막 줄기세포가 연골세포로 분화되는데 중요한 역할을 하였고, 이식체를 보다 신속하게 연골 변성 부위에 이식하여, 세포에게 유리한 체내 본래의 환경에서 연골조직으로 분화시켜 손상 연골을 재생, 수복시킬 수 있습니다.

신규 세포이식체에의 동물 이식실험*이식장면(좌측 및 중간) 이식완료(우측) 모습 (bar=5mm)

연구팀은 토끼를 이용한 실험에서 연골세포와 활막세포를 획득해 혼합한 후, 48~72시간 동안 배양한 결과 복합세포 이식체를 제작할 수 있었습니다.

특히 연구팀이 이식체를 연골 손상부위에 이식하자, 새로운 연골조직이 재생되어 정상적인 연골조직으로 분화된 것을 확인했습니다.

연골 손상 부위의 이식 후 8주 16주의 연골 재생관찰 이식의 유무에 따른 연골의 수복 상태의 비교. *세포를 이식한 토끼가 손상을 그대로 방치한 토끼에 비해 연골조직이 치료되어 정상 연골 조직으로 재생됨. (bar=5mm)

이번 연구결과는 근골격계 연구분야의 권위 있는 학술지인 'European Cells and Materials'지에 온라인(11월 9일자)으로 게재되었습니다.  
(논문명 : Transplantatation of scaffold-free spheroids composed of synovium-derived cells and chondrocytes for the treatment of cartilage defects of the knee)

이정익 교수(오른쪽 끝)와 이번 연구에 참여한 김현우 학생(오른쪽 두 번째) 및 연구원들

 용  어  설  명

담체(scaffold) :
인공물질로 제작된 생체재료들로서 세포를 이식할 때 목적에 따라 세포와 동시에 이식함. 생체친화성, 생체적합성이 요구되어지며, 종류에 따라서는 이식후 체내에서 흡수되기도 하고 남아있기도 하여, 체내에서 이물반응이나 염증반응 등의 문제를 야기하기도 함.

활막(synovial membrane) :
관절을 감싸는 조직으로 관절액을 생산함. 연골이 손상 입는 등 관절에 손상을 입게 되면 활막조직은 관절의 치유에 적극적으로 관여하며, 간엽계 줄기세포의 존재가 알려져 있음. 활막조직 유래의 간엽계 줄기세포는 연령에 관계없이 증식능력이 뛰어나며, 다른 조직 유래의 간엽계 줄기세포보다 연골세포로의 분화에 유리하다고 알려져 있음.

posted by 글쓴이 과학이야기

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MRI는 높은 해상도의 실시간 체내 영상을 얻을 수 있는 비침습적 방법으로 임상에서 사용되는 여러 진단 방법중 가장 각광 받는 장치입니다.

MRI 조영제는 영상을 더욱 명확하게 하여 정확한 진단이 가능하게 하고, 관찰하기 힘든 분자 수준의 생명 현상까지 영상화 할 수 있게 합니다.
 
현재 생체 적합성이 높은 산화철 나노입자가 조영제로 사용되고 있지만, 더욱 향상된 조영 효과를 얻기 위해서는 자기적 성질이 기존보다 월등히 우수한 나노입자가 필요합니다.

실제 자연계에서 지구 자기장을 따라 이동하는 자성 박테리아 내부에는 산화철이 가장 강한 자기적 성질을 갖는 40~120nm 사이의 나노입자(마그네토좀, magnetosome)가 발견되고 있지만, 실제 응용이 가능하도록 인공적으로 합성하지는 못하고 있습니다.

그런데 현재보다 훨씬 선명한 조영제를 국내 연구진이 개발, 차세대 MRI 조영제 시장을 주도할 수 있는 길이 열렸습니다.

교육과학기술부와 한국연구재단의 창의적 연구진흥사업을 수행중인 서울대 중견석좌교수인 현택환 교수 연구진과 보건복지부 혁신형 세포치료사업의 지원을 받은 서울대학교병원의 문우경 교수, 박경수 교수 연구팀이 공동 연구를 통해 강자성 산화철 나노입자를 이용한 단일 세포 수준의 정밀 영상화와 이식된 췌도 세포의 장기간 영상화에 성공했습니다.

문우경 교수

현택환 교수



 현 교수팀은 강자성 산화철 나노입자(FION, ferrimagnetic iron oxide nanoparticle)를 합성 조영제로 활용하여 MRI 영상에서 단일 세포까지 영상화 하고, 이식된 췌도의 기능을 실시간으로 알 수 있다는 사실을 쥐와 돼지 동물실험을 통해 입증했습니다.


산화철이 나타낼 수 있는 최대의 자기적 성질을 갖고 있는 FION은 기존의 상용화된 조영제에 비해 3배 이상의 조영효과를 갖고 있습니다.
 
뿐만 아니라 최근 발표된 다른 T2 조영제에 비해 나노입자 한 개 당 조영효과가 훨씬 우수하고, 체내에 독성을 갖는 망간이나 코발트 이온 등을 포함하지 않아 실제 임상에서 적용 가능성도 매우 높습니다.

FION은 줄기세포, 췌도 등 다양한 세포를 표지 할 수 있을 뿐만 아니라 단일 세포 수준까지 정밀하게 정확히 영상화 할 수 있습니다.

이에 따라 암세포 전이 등 체내에서 일어나는 복잡한 생명현상을 규명하는 중요한 도구가 될 것으로 기대되며, 최근 활발하게 연구되는 줄기세포 등 세포 치료의 실제 임상 적용에도 크게 기여할 수 있을 것으로 전망됩니다.

또 임상에 가까운 연구로, 현재 1형 당뇨의 치료법으로 활용되는 이식된 췌도의 기능을 실시간으로 MRI 영상으로 판독 할 수 있고, 임상과 같은 조건에서 돼지에게 이식된 췌도를 관찰할 수 있습니다.

이번 연구결과는 나노분야의 권위있는 저널인『미국립과학원 회보 (PNAS)』지(誌) 논문으로 2011년 1월 31일 웹에 게재됐습니다.

FION의 합성 및 단일세포/췌도의 MR 영상화


  용   설 

MRI
: 자석으로 구성된 장치에서 인체에 고주파를 쏘아 인체에서 신호가 발산되면 이를 되받아서 디지털 정보로 변환하여 영상화하는 것을 말한다. MRI는 인체에 해가 없으면서, CT나 PET에 비해 선명한 체내 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 뿐만아니라 환자 자세의 변화없이 다양한 방향의 영상을 얻을 수 있다.

조영제
: 방사선 촬영시 조직을 더 명확하게 나오도록 신호를 변환시켜주는 물질

췌도
:  이자에 존재하는 기관으로 알파세포, 베타세포, 감마세포등으로 구성되어 있다. 췌도를 이루는 세포의 대다수를 이루는 베타세포에서는 인슐린을 분비하며 당뇨등의 질환과 매우 밀접한 관련이 있다.

비침습
: 수술이나 시술등의 방법 없이 내부를 관찰하는 기술

T1 조영제
: MRI조영제의 일종으로 주변 부위를 밝게 만들어 주며, 주로 상자성체인 가돌리니늄 개열의 화합물로 이루어져 있다.

T2 조영제
:  MRI조영제의 일종으로 주변부위를 어둡게 만들어주며, 자성 나노입자인 산화철 등으로 이루어져 있다.

세포 표지
: 이식된 세포를 MRI와 같은 장비를 통해 관찰할 수 있도록 조영제를 세포에 주입하는 기술

1형당뇨
: 소아당뇨라고도 불리며, 인슐린을 분비하는 췌도의 파괴로 인해 발생한다. 1형당뇨는 인슐린 분비 능력을 거의 상실하였기 때문에, 주사 등의 방법으로 외부에서 적절한 양의 인슐린을 주기적으로 투여해야 한다.

미국립과학원 회보 (PNAS) 
: 미국의 국립과학원에서 1914년부터 발행하며 자연과학부터 사회과학까지 망라하는 종합 학술저널임. 2009년 Imfact Factor 9.432인 저널로 종합 학술저널 중 가장 권위있는 학술 저널 중 하나로 인정받고 있다.


                                                <연 구 요 약>

1. 배 경

자기공명영상(MRI)는 수술 없이 해부학적 정보를 실시간으로 얻을 수 있는 방법으로 인체 내부를 영상화할 수 있는 방법 중 하나이다. 임상에서 사용되는 다른 방법인 PET에 비해 선명한 영상을 얻을 수 있으며, CT에 비해서는 감도가 훨씬 우수하다.
MRI에서 보다 더 명확한 영상을 얻기 위해서는 조영제(contrast agent)가 필수적이다. 조영제는 조직 간의 대비를 더욱 명확하게 하여 정확한 판독이 이루어지도록 돕고 있으며, 최근에는 분자 생물학적인 지식을 바탕으로 분자 수준의 생명현상을 영상화 하려는 연구들도 꾸준히 이루어지고 있다.

현재 사용되는 MRI조영제는 상자성(paramagnetic) 화합물과 자성 나노입자로 구분할 수 있다. 가돌리늄 이온(Gd3+)이나 망간 이온(Mn2+)으로 대표되는 상자성 화합물 조영제는 T1조영제라 부르며, MRI영상에서 해당 부위가 밝아지는 효과가 있다. 현재 사용되는 MRI 조영제의 대부분은 가돌리늄 이온을 기반으로 하는 T1조영제로 혈뇌장벽의 손상, 혈관계의 분포 및 이상여부 등을 진단하는 데 사용되고 있다. 하지만 T1 조영제는 감도가 비교적 떨어지기 때문에 분자 및 세포 수준의 보다 더 정밀한 진단에는 적합하지 않으며 가돌리늄 이온의 독성에 의한 신원성전신섬유증(NSF) 등의 부작용이 있다. 이러한 부작용 때문에 T1 조영제는 체내에서 빠른 시간 안에 배출 되어야 하며, 이는 장기간에 걸친 지속적인 체내의 변화를 관찰하는 데에는 적합하지 않다.

자성 나노입자는 현재 산화철로 이루어진 초상자성 나노입자가 T2 조영제로 각광받고 있다. T2 조영제는 MRI 장비 내에서 자장교란을 통해 MRI 영상에서 해당 부위를 어둡게 만든다. 산화철은 생체 적합성이 높은 물질로 주성분인 철은 주입 후 분해되어 체내에서 철을 필요로 하는 헤모글로빈 등에 활용된다.
현재 사용되는 T2 조영제가 T1 조영제에 비해 감도가 우수하기는 하지만, 생체내의 미묘한 생명현상을 영상화 하는 데에는 아직도 한계가 있다. 최근들어 활발히 연구되는 이식된 줄기세포의 추적 및 분화, 암세포의 전이 과정 및 면역세포의 이동과 같은 세포 수준의 현상을 정확히 판독하기 위해서는 매우 적은 수 혹은 단일 세포를 MR 영상에서 볼 수 있어야한다. 하지만 현재 사용되는 조영제로는 수 천개 이상의 세포를 영상화 할 수 있다. 특히 일반적으로 사용되는 연구용 MRI 기기의 경우 임상용 MRI보다 자기장이 훨씬 강하고, 관찰하는 영역이 좁기 때문에 임상용 영상보다 신호가 강하며 영상의 해상도도 훨씬 높다. 이런 현실을 감안하면 임상에서 세포 수준의 영상을 얻기 위해서는 기존의 조영제와는 비교할 수 없을 만큼 강한 조영효과를 갖는 나노입자가 필요하다고 할 수 있다.

T2조영제의 조영효과는 조영제의 자기적 성질에 의존하기 때문에, 최근 발달한 나노입자의 제조 기술을 이용하면 조영효과를 더욱 더 향상 시킬 수 있다. 비록 몇몇 연구진에 의해서 기존의 조영제에 비해 효과가 뛰어난 나노입자가 발표되었지만, 체내에서 독성을 나타낼 수 있는 망간 및 코발트 이온을 포함하고 있는 한계가 있다.

생체 적합성이 높은 자성 물질인 산화철은 30~120nm 사이에서 자기적 성질이 가장 강한 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도 자연계에서는 해당 사이즈의 나노입자가 매우 오래전부터 존재해왔다. 예를 들어 자성박테리아의 경우 박테리아 내부에 마그네토좀(magnetosome)이라 불리는 30~100nm 사이의 산화철 나노입자가 존재하며, 자성박테리아는 이 산화철 나노입자를 이용하여 나침반처럼 지구의 자기장에 반응할 수 있다.

현재 기술로 자성박테리아 내부의 산화철나노입자를 분리해 낼 수는 있지만, 나노입자의 저비용 대량생산을 위해서는 인위적인 합성이 필요하다. 하지만 강자성체 산화철 나노입자는 나노입자간의 강한 인력이 작용하기 때문에 합성 과정을 조절하기가 매우 힘들어서 현재까지 균일한 크기의 강자성체 산화철나노입자의 합성은 극도로 어려운 것으로 생각되었다.


2. 연구결과

 본 연구에서는 자성박테리아의 마그네토좀과 크기와 모양이 매우 유사한 강자성나노입자(FION, Ferrimagnetic iron oxide nanoparticle)을 화학적 방법으로 합성하였다. FION은 기존에 사용되던 T2 조영제에 비해 자기적 성질은 2배 정도 우수하였으며, MR 조영효과는 상용화된 조영제에 비해 2~3배 정도 뛰어난 것을 확인할 수 있었다. 특히 FION은 최근 개발된 다른 자성 나노입자에 비하면 나노입자 한 개 당 조영효과는 월등히 우수하기 때문에 해당 부위에 극소수의 나노입자만 존재해도 MR 영상을 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 인체에 무해한 철을 주성분으로 하고 있어 임상에서의 적용 가능성도 매우 높다고 할 수 있다. 실제 본 연구를 수행하면서 여러 종류의 세포나 동물에서 이상 현상이 관측되지 않았으며, FION으로 표지된 췌도를 이식받은 쥐의 경우 최대 150일 이상 생존하였다.

FION은 줄기세포, 췌도, 암세포 등 다양한 종류의 세포를 매우 쉽게 표지할 수 있었으며, 세포의 기능에도 거의 영향을 주지 않았다. 그리고 9.4T MRI를 이용하여 FION으로 표지된 세포를 영상화 했을 때, 단일 세포까지 영상으로 얻을 수 있었으며 얻어진 영상은 형광현미경으로 얻은 영상과 정확히 일치하였다. 이러한 단일 세포 영상을 생체 MR영상으로도 얻을 수 있는지 알아보기 위하여 FION으로 표지된 세포를 쥐에 이식한 후 쥐의 뇌를 MRI를 이용하여 관찰하였다. 그 결과 쥐 뇌로 이동한 많은 수의 암세포를 단일 세포 수준으로 관찰할 수 있었다. 이 결과는 혈관 내로 주입된 암세포가 뇌로 이동한 것을 영상화 한 것으로, 추후 암 전이에 관한 연구 등에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

실제 임상으로의 적용을 위하여, FION을 이용하여 이식된 췌도를 MRI로 영상화 하였다. 췌도는 췌장에 있는 기관으로 혈당량을 낮추는 인슐린을 분비한다. 따라서 당뇨병과 매우 밀접한 관련을 갖고 있다. 1형 당뇨의 경우 자가면역반응에 의해 체내에 있는 면역세포가 췌도를 파괴하기 때문에 발생하게 된다. 췌도 이식은 1형 당뇨의 치료방법 중 하나로, 이식된 췌도가 혈당량에 따라 인슐린 분비량을 조절하기 때문에 저혈당 등의 부작용없이 일정한 혈당 수치를 조절할 수 있는 장점이 있다. 하지만 이식에 쓰일 수 있는 췌도의 숫자가 절대적으로 부족하며, 이식후 면역 거부반응으로 이식된 췌도가 파괴되기 때문에 췌도의 기능을 실시간으로 모니터링 하는 것이 매우 시급히 요구된다. 물론 현재 사용되는 혈당량 측적으로도 췌도의 기능을 어느 정도 파악할 수 있지만 일반적으로는 대부분의 췌도가 파괴된 후에야 혈당량에 이상이 나타나는 한계가 있다. 따라서 1) MRI영상을 통해 이식된 췌도를 실시간으로 모니터링 할 수 있어야 하며 2) 표지된 췌도는 정상 췌도와 기능적으로 차이가 없어야 하며 3) 임상용 MRI장비에서 사람의 복부라는 큰 영역을 영상화 했을 때에도 췌도가 MR영상에 선명하게 나타나야한다.

FION을 이용한 췌도 표지는 매우 효율적이고 빠르게 일어났다. 본 연구 결과에서는 단 2시간 동안 표지했을 경우에도 췌도를 MR 영상에서 관찰할 수 있었다. 실제로 췌도를 이식하기 위해 공여자로부터 분리하게 되면 췌도 내부의 혈관이 많이 손상되기 때문에, 신속한 췌도 이식은 매우 중요하다. 따라서 FION은 표지 시간을 단축시켜, 다른 조영제를 사용했을 때에 비해 췌도 이식 성공률이 높을 것으로 기대할 수 있다.

FION으로 표지된 췌도는 정상 췌도와 기능상으로 거의 차이가 없었다. 본 연구에서 당뇨가 유발된 쥐에 FION으로 표지된 쥐를 이식했을 때, 혈당 수치가 정상으로 회복되었으며 이식 후 최대 150일 이상 정상 혈당을 유지하였다. 또한 동종 이식된 췌도의 경우 MRI영상으로 150일까지 확인할 수 있었다. 반면에 이종 이식된 췌도는 면역 거부 반응으로 빠르게 파괴되기 때문에 이식후 하루만 지나도 관찰되는 췌도의 개수가 현저히 감소하였으며, 15일 후에는 췌도를 거의 관찰할 수 없었다. 기존 연구에서 쥐에서 혈당량을 측정하여 췌도의 이상유무를 판단할 때는 췌도의 이종이식후 일주일간은 혈당량이 정상으로 유지되는 등, 실제 췌도의 상태보다 늦게 췌도 면역거부를 짐작할 수 있었다. 반면 본 연구에서는 췌도의 파괴를 거의 실시간으로 알 수 있기 때문에, 실제 임상에서 면역 거부에 의한 이상에 보다 빠르게 대응할 수 있을것이다.

마지막으로 임상에서의 적용 가능성을 알기 위해, 사람과 크기가 거의 유사한 돼지를 이용하여 췌도를 이식 관찰하였다. 사람은 쥐와 달리 MRI로 매우 넓은 영역의 영상을 얻어야 하는데, 이 경우, 영역이 좁을 때에 비해 MRI 신호가 약해지며 전체적인 해상도 역시 감소한다. 쥐 MR영상의 해상도가 100μm 정도 되는 반면, 사람 복부 MR영상은 해상도가 1mm이다. (췌도의 크기는 대략 100~200μm). 이 실험에서는 개복(開腹)수술 없이 임상과 같은 방법으로 영상의학 전문의가 주사 바늘로 간문맥에 접근하여 간 문맥의 흐름에 의해 췌도를 이식하였다. 이식 후 얻어진 MR 영상에서는 간에서 췌도가 어두운 점으로 명확하게 관찰되었다. 특히 이 실험에서 사용된 돼지 췌도의 경우 인간의 췌도보다 구조가 훨씬 약해서 쉽게 파괴되는데도 영상으로 얻었기 때문에, 임상에서의 성공 가능성이 매우 높다고 할 수 있다.


3. 결론

본 연구에서는 자성박테리아의 마그네토좀과 크기와 모양이 매우 유사한 산화철 나노입자를 합성할 수 있었다. 합성된 나노입자 FION은 기존의 조영제에 비해 조영효과가 월등히 우수하였으며, 생체적합성이 높은 물질로 이루어져 있어 임상에서도 적용가능성이 매우 높을 것으로 예상된다. 본 연구에서는 FION을 이용하여 단일 세포 및 단일 췌도를 MRI영상에서 관찰할 수 있었다.
따라서 FION을 이용하면 기존에 연구에 어려움이 있던 암세포의 전이, 면역세포의 이동, 동맥경화, 줄기세포의 이동 및 분화등을 MRI를 이용하여 실시간으로 관찰하여 세포 수준의 다양한 생명현상의 연구에 크게 도움이 되며 나아가 암의 조기 진단 및 예후예측 등 임상에서도 크게 기여할 것으로 기대된다. 또한 췌도 이식등 최근 각광 받고 있는 세포 치료의 발전에도 큰 도움을 줄 것이다.
또한 FION의 합성은 기존의 현택환 교수 주도로 이루어진 균일한 나노입자의 합성 방법과 유사하며 대량생산이 가능하기 때문에 산화철 기반으로하는 추후 조영제 시장을 주도할 수 있을 것으로 기대된다.





posted by 글쓴이 과학이야기

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<전문>

친애하는 직원 여러분. 안녕하십니까.
올 한해에도 여러분 모두의 가정에 건강과 행운이 함께하시길 기원합니다. 그리고, 지난 한 해 우리 연구원의 발전을 위해 많은 노력을 기울여주신 직원 여러분의 노고에 깊은 감사를 드립니다.

작년 한해를 돌이켜보면 우리 연구원에 많은 성과들이 있었습니다.
우선, 연구성과 면에서 Nature Biotechnology지나 J. of Clinical Oncology지 등 I.F. 10 이상 저널에 우리 연구자 논문 5편이 실리는 성과가 있었고, 교과부에서 선정 발표한 "2010년 국가연구개발 우수성과 100선"에서 출연(연)에서는 가장 많은 4건이 선정되었습니다. 그리고 사업화 면에서도 노문철 박사의 100억원 대형기술이전 계약, 김영국박사의 20억원 대형 기술료 수입, 그리고 우리 연구소 기업인 (주)미코바이오메드 사를 통해 정봉현 박사의 바이오센서/칩 제품 출시 등 풍성한 성과가 있었습니다.
또한, 교과부 생명연구자원 책임기관 선정, 줄기세포 선도연구팀 선정, 국가생명연구자원정보센터 개소, 유전자변형마우스(GEM) 사업 착수, WCI 개소, 한-헝가리 공동연구실 설치를 비롯하여, 친환경바이오소재 R&D허브센터, 바이오의약상용화연구센터, 미래형동물자원센터 등 대규모 시설사업비가 확보되었고, 연구동 리노베이션도 순조롭게 진행되고 있습니다. 그리고 "강한 특허 만들기"(IP Inno-process) 운동도 2009년에 이어 작년 2010년에도 성공적으로 안착하고 있다고 알고 있습니다.
이러한 우리들의 노력을 모두 모아 금년도 우리 KRIBB의 총 운영예산은 1,500억원 달성이 가능하리라 생각되고 있습니다.

이러한 성과를 종합해보면 우리 연구원이 제가 원장으로 취임하면서 이루고자 했던 '우리나라 대표급 출연연'으로서의 위상과 역할에 성큼 다가서고 있다고 생각합니다. 이 모든 것이 여러분들이 각자 맡은 위치에서 소임을 다해준 결과라 생각합니다.

존경하고 또 사랑하는 직원 여러분 !
어느덧 제 임기의 마지막 해를 맞고 있습니다. 올 한해는 취임시 수립하였던 3개년 경영목표의 과실들을 종합하여 슬기롭게 마무리하는 것이 필요한 때라고 생각하고 있습니다. 
또한, 올해는 우리 연구원을 둘러싼 급격한 환경변화에 대응해야 하는 중요한 시기가 될 것입니다. 기관 차원에서 국과위 상설화 등 커다란 환경변화에 대응하여 연구소의 지속 발전을 위한 전략을 재점검하고 필요하다면 새로운 아이디어로 보완 충전시키는 노력도 병행해야 할 것입니다.
이러한 시점에서, 저는 올 한 해 직원 여러분과 함께 중지를 모아 우선적으로 추진하고자 하는 과제로, 핵심역량 결집을 통한 성장동력 강화와 소통 문화의 확산을 제안 드리고자 합니다.  

구체적으로 연구 인프라 사업 부문에서는,
첫째, 생명연구자원 분야 책임기관으로서의 위상을 제고하기 위해 관련 조직을 정비하고 예타사업을 통해 신규 사업비를 확보하도록 노력하겠습니다.
둘째, 국가유전체연구센터 설치를 위하여 정부를 설득하고, 하반기 교과부 예타사업으로 추진할 수 있도록 노력하겠습니다. 
셋째, 줄기세포 분야에서도 국가 거점으로의 도약을 위한 대안을 개발하여 정부에 강력히 제안하고자 합니다.
넷째, 바이러스 전문연구소의 설립 또한 적극 검토함으로써 관련분야의 국내 역량 제고 및 확보에 기여하는 길을 찾아보고자 합니다.

아시다시피 이 중에서도 앞의 세 가지 현안은 국과위가 시급히 정비를 추진하고자 하는 "바이오 관련 5대 미래 전략기술분야"에 포함되어 있습니다. 우리 연구소가 이러한 정부의 정책조정 과정에서도 본연의 Think Tank 역할을 충실히 해내야 할 것입니다.

연구개발 경영에 있어서는 다음 5가지 사항을 우선적으로 추진하겠습니다.
첫째, 대형 R&D 체제로의 개편을 위한 대안을 개발하겠습니다.
국제진단이나 과학자문위원회에서 지적된 바와 같이 우리 연구소는 대형 인프라를 보유하고 있고, 바이오 연구개발 전반에도 우수한 전문역량을 보유하고 있음에도 기업 및 대학과 차별화된 효율적인 대형연구개발 체제를 가지고 있지 못합니다.
이러한 점에서, 여러 연구?인프라 부서들이 서로 협력하여 대형 성과를 창출할 수 있는 바람직한  대안을 개발하고, 차기 경영목표에 반영될 수 있도록 징검다리 역할을 하겠습니다.
둘째, 안정적 신규 연구재원을 확보하여 대형 연구사업 추진이 가능할 수 있도록 적극 노력하겠습니다. 그간의 연구사업 수요조사 결과를  종합하여 일반사업으로 신규 R&D 예산을 확보하도록 노력 하겠습니다.
셋째, 사업화 부문의 역량을 강화하여 200억원의 기술이전을 달성하도록 노력하겠습니다. 이를 위해 IP 마케팅 프로토콜 확립하여 유망지식의 사업화를 촉진하는 글로벌 수준의 성과확산 체계를 구축하도록 하겠습니다.
넷째, 우리 KRIBB의 글로벌화를 보다 더 강력하게 추진하기 위해 국제협력 연구체제를 재점검하고 활성화 할 수 있는 방안을 모색하고자 합니다.  연구분야별 과학자문위원회를 보다 활성화시켜 분야별로 글로벌 수준의 협력연구가 이루어질 수 있도록 제도를 강화하도록 하겠습니다.
다섯째, 연구원의 소통문화 강화를 위한 노력을 지속적으로 추진하겠습니다. 이를 위해 신입직원은 물론 외국인 연구자들의 안정적 정착과 교류 활성화 지원, 소통을 위한 공간 확보 등 기관운영 전분야에 걸쳐 소통문화 확산을 위한 지원방안을 강화하도록 하겠습니다. 

사랑하는 직원 여러분 !
저는 지속가능한 연구원이 되기 위한 최고의 정책은 최고의 인재를 구하는 것이라고 믿고 있습니다. 작년과 재작년 2년에 걸쳐 우리 KRIBB은 70여명의 새로운 가족들을 맞아 들였습니다. 창의성과 열정이 넘치는 역량 있는 연구자가 모인 생명(연)은 그 어떤 정책보다 강한 영향력을 갖게 될 것입니다. 이제는 작은 바람에 휘둘리지 않는 대한민국 대표 출연연구기관으로서 생명(연)의 굳건한 위상을 보다 확고히 해 나가야할 때입니다.

저는 우리 연구자 개인의 발전이 곧 기관의 발전이요, 국가의 경쟁력이라는 신념을 가지고 일 해왔습니다. 
새해를 맞이하여 생명공학의 국가 경쟁력 강화를 위해서라도 여러분 개개인의 학문적 전문성과 수월성 제고를 위해 각고의 노력해 주실 것을 다시 한 번 당부드리면서, 새해 모두 건강하시고 직원 여러분의 가정에 만복이 가득하시기를 충심으로 기원합니다.
감사합니다.

2011년 1월 3일

원장 박영훈

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