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생명공학이 눈부신 발전하고 있지만 암은 여전히 정복하기 어려운 질환 중 하나입니다.

최근 암 환자 면역세포의 면역력을 증강시켜 암을 치료하는 항암면역치료제가 차세대 항암치료제로 각광받고 있습니다.

항암면역치료는 환자 자신의 면역세포를 이용하기 때문에 약물이나 방사선 치료로 인한 부작용과 항암치료에 대한 거부반응이 적고, 환자의 신체적 부담을 최소화할 수 있는 새로운 암 치료법입니다.

그러나 암세포는 면역세포의 면역력을 억제하거나 차단하여 스스로를 지키려는 특성이 있기 때문에 기존의 항암면역치료제는 암환자 면역세포의 면역력을 극대화하는데 한계가 있었습니다.

■ 대표적 항원제시세포인 수지상세포는 암세포 속에서 암 항원을 인식한 후 2차 면역기관으로 이동해 암세포를 공격하는 T세포에 암 항원 정보를 전달하고, 신호를 받은 T세포는 암세포 조직으로 이동하여 암세포의 증식을 억제합니다.

따라서 항암면역세포의 효능을 높이기 위해서는 수지상세포의 면역을 활성화하는 것이 무엇보다 중요합니다.

그러나 암세포 속의 수지상세포는 활성화를 억제하는 분자(STAT3) 등에 의해 활성화가 억제되어 면역 활성화에 어려움이 있었습니다.
 
또한 항암면역세포 치료를 위해서는 외부에서 환자의 암에 대한 항원 정보를 수지상세포에 전달해주는 과정이 필요한데, 기존의 치료법은 암 항원이 알려진 일부 암 치료에 국한되어 있어 항암면역세포 치료법의 보급화에도 문제가 되었습니다.  

■ 충남대 임용택 교수 및 김지현, 노영욱 박사팀이 나노기술을 이용해 환자의 면역세포로 항암 치료의 효능을 높이는 기술을 개발했습니다.

연구팀은 면역세포를 활성화하는 면역증강물질인 단편 DNA와 면역억제 유도 유전자를 파괴하는 RNA(작은 간섭 RNA)로 나노컨쥬게이트(나노복합체)를 만들고 암 치료 효능을 극대화한 신개념 항암면역세포 치료제를 개발했습니다.

연구팀은 면역력을 높이는 단편 DNA를 넣어 수지상세포를 활성화하고, STAT3를 파괴하는 작은 간섭 RNA를 결합하여 외부에서 암 항원 정보를 제공하지 않아도 항암효과를 극대화한 나노컨쥬게이트의 원천기술을 개발하는데 성공했습니다.

또 치료효과를 쉽게 확인할 수 있도록 면역을 활성화하는 분자에 근적외선 형광 나노조영제를 결합하고 외부를 생체친화성 고분자로 포장함으로써, 면역세포 활성화 분자를 암세포 주위의 면역세포에 효과적으로 전달되도록 제조해 항암면역치료 효과를 더욱 높였습니다.

연구팀이 암이 유발된 생쥐에 하이브리드 나노컨쥬게이트를 투여한 결과, 기존의 면역증강제(CpG ODN)만을 투여한 것에 비해 암 치료율이 3~8배 높아졌습니다.

이번 연구는 항암면역기능을 담당하는 두 분자(단편 DNA와 작은 간섭 RNA)를 결합하여 기존의 항암면역치료제보다 암 치료 효과를 최소 3배 이상 높인 것으로, 항원이 알려진 암이나 질병 치료에만 쓰이던 기존의 항암면역세포 치료제의 한계를 극복하고 다양한 암과 질병 치료에 두루 활용할 수 있는 원천기술이 될 것으로 기대받고 있습니다.

이번 연구결과는 '앙게반테 케미(Angewandte Chemie)'지 9월 18일자에 게재되었습니다.
(논문명: Multifunctional Hybrid Nanoconjugates for Efficient In Vivo Delivery of Immunomodulating Oligonucleotides and Enhanced Antitumor Immunity)

하이브리드 나노컨쥬게이트의 항암면역세포치료 개념도

(a) 하이브리드 나노컨쥬게이트를 항암면역세포치료의 메커니즘을 보여주는 사진. 하이브리드 나노컨쥬게이트에 의해 암세포 조직 내 수지상세포가 활성화되고 2차 면역기관으로 이동하여 T 세포의 항암치료기능을 증가시킨다. 이 T 세포가 암세포 조직으로 침투하여 암세포를 공격, 암 치료 효과가 나타난다.
(b) 하이브리드 나노컨쥬게이트의 구조. 이미징 조영제에 linker를 이용하여 STAT3 siRNA와 CpG ODN을 결합하고 이를 항암면역세포치료제로 활용함.

하이브리드 나노컨쥬게이트 항암면역치료제의 치료 효과

(a) 하이브리드 나노컨쥬게이트를 암이 유발된 실험동물에 투여 후 (하얀색 화살표) 72시간 내에 암세포 조직 주변 면역기관 (림프절) 오로(하얀색 삼각형) 이동되었음을 보여줄 수 있는 근적외선 형광 이미징 사진. (b) 하이브리드 나노컨쥬게이트를 암이 유발된 실험동물에 투여 48시간 후 암세포 조직 주변 림프기관에서 분리한 수지상세포에서 STAT3 유전자 발현이 억제되었음을 증명해주는 사진.
(c) 하이브리드 나노컨쥬게이트에 의해 수지상세포의 사이토카인 생성이 증가됨을 보여주는 사진.
(d) 하이브리드 나노컨쥬게이트를 암이 유발된 실험동물에 투여 후 20일 이내에 암세포의 성장이 억제되는 치료효과가 나타남을 증명해주는 사진.

 

<연 구 개 요>

Multifunctional Hybrid Nanoconjugates for Efficient In Vivo Delivery of Immunomodulating Biomolecules and Enhanced Antitumor Immunity
Ji Hyun Kim, Young-Woock  Noh, Min Beom Heo, Mi Young Cho and Yong Taik Lim
(Angewandte Chemie)

암의 치료를 위하여, 과거에서부터 현재까지 수술이나 항암화학요법, 방사선요법 등의 방법을 주로 이용해 왔으나, 2000년대에 들어서면서 부작용과 항암치료에 대한 거부반응이 적어 환자의 신체적 부담을 최소화 할 수 있는 암 치료 방법으로 면역세포를 이용한 면역치료방법이 큰 관심을 받고 있다.
특히, 수지상세포에 기반을 둔 암 치료는 수지상세포가 직접 암세포를 공격하는 것이 아니라, 암세포 조직 내에서 활성화된 수지상세포가 2차 림프기관으로 이동하여 실제적으로 암을 공격할 수 있는 T 세포 (CTL) 등에 정보를 전달하여 암의 사멸을 유도하는 치료기법이다.
효과적인 항암면역세포 치료를 위해 Toll like receptor (TLR)를 통한 수지상세포의 활성화가 반드시 필요한데, 암세포 조직 내의 수지상세포는 STAT3와 같은 분자들에 의해 활성화가 억제되어 있다.

이 연구에서는 다기능성 나노입자를 이용하여 생체 내 가장 강력한 항원제시세포인 수지상세포 (dendritic cell)를 활성화시켜 항암치료 효과를 증진시키고자 하였다.
효과적인 항암치료를 위한 수지상세포를 활성화시키기 위하여, TLR을 통한 수지상세포의 활성화를 유도하는 면역증강제인 CpG ODN을 사용하였고, 활성화를 억제하는 분자인 STAT3를 siRNA라는 RNAi 기법으로 발현을 억제시킴으로써, 더욱 효과적으로 활성화를 유도하였다.

또한, 본 연구에서는 근적외선 영역대에서 in vivo 추적이 가능한 양자점 (Quantum dot)에 CpG ODN과 STAT3 siRNA를 부착하고, 이를 생체친화성 나노입자 내에 봉입하여 하이브리드 나노컨쥬게이트 (hybrid nanoconjugates; HNCCpG-STAT3siRNA)를 형성하였다.
이 입자는 수지상세포내로 잘 uptake되도록 PLGA 고분자 물질을 이용하여 제작되었고, 세포내 리소좀 (lysosome)에서 STAT3 siRNA가 효과적으로 세포질 내로 방출되도록 SPDP Cleavable linker을 사용하여 수지상세포의 STAT3의 발현 억제를 효과적으로 유도하였다.
또한, 동물실험에서 근적외선 영상을 통해 하이브리드 나노컨쥬게이트를 수지상세포가 주로 uptake 하였음을 증명하였고, 수지상세포가 2차 림프기관으로 이동하는 현상을 추적할 수 있었으며, 2차 림프기관으로 이동한 수지상세포는 T세포 기반 항암 면역 유도에 중요한 사이토카인 물질인 IL-12, TNF-α, IL-6등이 발현 및 생산하는 것을 확인하였다.
실제적으로 암이 유발된 실험동물에 하이브리드 나노컨쥬게이트를 투여하여 면역증강제인 CpG ODN만을 투여한 실험동물에 비해 암치료율을 월등히 높일 있음을 증명하였다.

이러한 결과를 종합해 볼 때 하이브리드 나노컨쥬게이트를 이용하여 강력한 항암면역세포인 수지상세포를 활성화시켜 항암치료 효과를 증진시킬 수 있었으며, 근적외선 형광영상기법을 이용하여 항암면역세포 치료과정을 모니터링 할 수 있음을 확인하였다.
이는 기존의 항암면역치료제의 개선점인 면역세포의 활성화 효율을 높이는 어려움을 해결해주고, 항암면역치료제의 치료과정을 모니터링 함으로써, 치료 효과를 쉽게 확인할 수 있다는 장점이 있음을 보여주고 있다.
또한, 기존의 항암면역세포 치료는 항원이 알려진 암 또는 질병의 치료에 국한되어 있는 반면, 이런 다기능성 나노입자를 이용한 면역세포 치료기술은 다양한 암 및 질병 치료를 위해 광범위하게 응용할 수 있을 것으로 생각된다.


 용   어   설   명

수지상세포 (dendritic cell)
강력한 항원전달세포(antigen-presenting cell) 중의 하나이며, 수상돌기처럼 막의 돌기를 가진 면역세포.
인체에 바이러스, 세균 등 감염이나 종양과 같은 비정상적인 세포가 생겼을 때 이를 인식하고, T-세포에 정보를 제공하여 공격을 유도한다.

면역증강제 
질병을 치료, 혹은 예방하기 위하여 생체의 면역기능을 보강, 증강해주는 면역치료제의 한 종류이다.
특히, 면역세포 표면에 있는 톨유사수용체에 특이적으로 반응하여 면역활성을 증가시켜주는 물질이 많이 이용되고 있다.
면역증강제가 (TLR: Toll-like receptor)가 발현되어 있는 면역세포 (대식세포, 수지상세포) 들을 활성화시켜 사이토카인들의 분비를 촉진시키고,  T 세포 또는 B 세포의 면역반응을 유도한다.

사이토카인
면역세포에서 주로 생성 및 분비되어 신체의 방어체계를 제어하고 면역 반응을 조절하는데 관여하는 신호전달 인자이다.
일반적으로 인터루킨 인터페론, 세포증식 및 분화인자 등 면역에 관련되어 있는 저분자 단백질이 많이 알려져 있다.

단편 DNA
박테리아나 바이러스로부터 유래된 특정 염기 서열 (CpG)을 갖고 있는 올리고 핵산 (ODN)으로 면역세포 표면에 있는 톨유사수용체 9 (TLR9)와의 상호작용으로 면역 활성화를 증가시키는 면역증강물질이다.
이 단편 DNA는 TLR9이 발현되어 있는 면역세포 (대식세포, 수지상세포) 들을 활성화시켜 면역반응 조절 인자인 사이토카인들의 분비를 촉진시키고, T 세포의 면역치료 능력을 증가시킨다.

STAT3 siRNA
작은 간섭 RNA (siRNA)는 목표 유전자에 달라붙어 해당 유전자의 발현을 억제하며, 이를 '작은 RNA 간섭(siRNA)'현상이라고 한다.
즉 RNA를 암이나 바이러스 등 유전자에 인위적으로 달라붙게 해 해당 유전자를 억제하면 질병을 치료하는 등 다양하게 생명현상을 조절할 수 있다.
특히, STAT3 (Signal transducer and activator of transcription-3)는 면역세포의 활성화를 통한 사이토카인 등 면역관련 신호전달 물질의 발현을 조절하는 분자로 siRNA에 의해 STAT3의 발현이 억제되면 면역 활성화가 증가되는 현상을 보이고 있다. 

나노컨쥬게이트
면역증강물질인 단편 DNA와 STAT3를 파괴하는 작은 간섭 RNA를 근적외선 형광입자인 양자점 나노입자에 결합한 후 외부를 생체 친화성 고분자로 포장하여 나노크기의 구조적 특성을 나타내는 나노복합체이다.
나노컨쥬게이트는 면역세포를 활성화하여 항암면역능력을 증가시키고 근적외선 형광을 통해 생체내의 치료과정을 모니터링 할 수 있는 다기능성 나노복합체이다.

Angewandte Chemie
응용화학 연구 분야에서 최고의 권위를 인정받고 있는 대표과학전문지. 전 과학 분야에서 상위 1.1% 이내에 랭크되는 학술지로, 융합(Multidisciplinary) 분야에서 4.6%(7위/152개) 이내에 든다. (피인용지수: 13.455)

 

<임용택 교수>

1. 인적사항 


○ 소 속 : 충남대학교 분석과학기술대학원

2. 학력

○  1992 ~ 1996 : 서강대학교 학사  (화학공학)
○  1996 ~ 1998 : 한국과학기술원 석사  (생명화학공학)
○  1998 ~ 2002 : 한국과학기술원 박사  (생명화학공학)
 
3. 경력사항
○ 2002 ~ 2003 : Harvard Medical School, Postdoctoral Associate
○ 2002 ~ 2003 : MIT, Postdoctoral Associate
○ 2003 ~ 2004 : 한국전자통신연구원(ETRI), 선임연구원
○ 2004 ~ 2009 : 한국생명공학연구원(KRIBB), 선임연구원
○ 2009 ~ 2012 : 충남대학교 분석과학기술대학원, 부교수

4. 주요연구업적
1. Young-Woock Noh, Seong-Ho Kong, Doo-Yeol Choi, Hye Sun Park, Han-Kwang Yang, Hyuk-Joon Lee, Hee Chan Kim, Keon Wook Kang, Moon-Hee Sung, and Yong Taik Lim*, "Near-Infrared Emitting Polymer Nanogels for Efficient Sentinel Lymph Node Mapping", ACS Nano in press

2. Ji Hyun Kim, Young-Woock  Noh, Min Beom Heo, Mi Young Cho and Yong Taik Lim*, "Multifunctional Hybrid Nanoconjugates for Efficient In Vivo Delivery of Immunomodulating Biomolecules and Enhanced Antitumor Immunity", Angewandte Chemie International Edition in press

3. Hyun Min Kim, Young-Woock Noh, Hye Sun Park, Mi Young Cho, Kwan Soo Hong, Hyunseung Lee, Da Hye Shin, Jongeun Kang, Moon-Hee Sung, Haryoung Poo, and Yong Taik Lim*, "Self-Fluorescence of Chemically Crosslinked MRI Nanoprobes to Enable Multimodal Imaging of Therapeutic Cells, Small, 2012, 8(5), 666-670.

<김지현 연구원>

1
. 인적사항 
○ 소 속 : 충남대학교 분석과학기술대학원 

2. 학력
○  2005 ~ 2008 : 부경대학교 학사  (생물공학과)
○  2010 ~ 2012 : 충남대학교 석사  (분석과학기술대학원)
 
3. 경력사항
 ○ 2009 ~ 2010 : POSTECH, 생명공학연구센터, 연구원
 ○ 2012 ~ 2012 : 충남대학교 분석과학기술대학원, 연구원

4. 주요연구내용
1. Ji Hyun Kim, Young-Woock  Noh, Min Beom Heo, Mi Young Cho and Yong Taik Lim, "Multifunctional Hybrid Nanoconjugates for Efficient In Vivo Delivery of Immunomodulating Biomolecules and Enhanced Antitumor Immunity", Angewandte Chemie International Edition in press

2. Yong Taik Lim, Sang-Mu Shim, Young-Woock Noh, Kyung-Soon Lee, Doo-Yeol Choi, Hiroshi Uyama, Hee Ho Bae, Ji Hyun Kim, Kwan Soo Hong, Moon-Hee Sung, and Haryoung Poo, "Bio-derived Polyelectrolyte Nanogels for Robust Antigen Loading and Vaccine Adjuvant Effects", Small, 2011, 7(23), 3281-3286.

<노영욱 박사>

1. 인적사항 
○ 소 속 : 충남대학교 분석과학기술대학원

2. 학력

○  1995 ~ 2002 : 전북대학교 학사  (생물학)
○  2002 ~ 2004 : 전북대학교 석사  (생물학)
○  2006 ~ 2010 : 전북대학교 박사  (생물학)
 
3. 경력사항
○ 2004 ~ 2005 : 한국생명공학연구원, 연구원
○ 2005 ~ 2006 : 숙명여자대학교, 연구원
○ 2010 ~ 2012 : 충남대학교 분석과학기술대학원, Post-Doctoral fellow

4. 주요연구업적

1. Young-Woock Noh, Seong-Ho Kong, Doo-Yeol Choi, Hye Sun Park, Han-Kwang Yang, Hyuk-Joon Lee, Hee Chan Kim, Keon Wook Kang, Moon-Hee Sung, and Yong Taik Lim*, "Near-Infrared Emitting Polymer Nanogels for Efficient Sentinel Lymph Node Mapping", ACS Nano in press

2. Ji Hyun Kim, Young-Woock Noh1, Min Beom Heo, Mi Young Cho and Yong Taik Lim*, "Multifunctional Hybrid Nanoconjugates for Efficient In Vivo Delivery of Immunomodulating Biomolecules and Enhanced Antitumor Immunity", Angewandte Chemie International Edition in press (1: co-first author in this paper)

3. Hyun Min Kim, Young-Woock Noh1, Hye Sun Park, Mi Young Cho, Kwan Soo Hong, Hyunseung Lee, Da Hye Shin, Jongeun Kang, Moon-Hee Sung, Haryoung Poo, and Yong Taik Lim*, "Self-Fluorescence of Chemically Crosslinked MRI Nanoprobes to Enable Multimodal Imaging of Therapeutic Cells, Small, 2012, 8(5), 666-670. (1: co-first author in this paper)

 

 

posted by 글쓴이 과학이야기

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현대인의 대표적 질환인 심장병, 협심증 및 뇌졸중의 원인이 되는 동맥경화를 억제하는 면역세포(Flt3 의존성 수지상세포)가 국내 연구진과 고 랄프스타이먼 교수(미국 록펠러대) 연구진의 공동연구로 밝혀졌습니다.

수지상세포는 면역반응이 일어날 때 매우 중요한 역할을 하는 세포로, 다양한 질병 치료제로 활용됩니다.

Flt3는 면역세포들의 생존, 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는데, 특히 수지상세포 중 일부의 생성에 매우 중요한 역할을 합니다.

공동연구팀은 일반 면역장기에만 존재하는 것으로 알려진 Flt3 의존성 수지상세포가 혈관에도 상존하는데, 이들이 면역반응을 조절하는 림프구를 증가시켜 동맥경화병변을 억제한다는 새로운 메커니즘을 규명했습니다.

백혈구의 하나인 림프구는 골수와 림프조직에서 만들어진 세포로, 면역반응에 직접적인 작용을 합니다.

연구팀은 Flt3 유전자가 결핍된 생쥐(유전자변형생쥐)에는 혈관 내에 정상적으로 존재하는 Flt3 의존성 수지상세포가 결핍되어 있고, 이 Flt3 의존성 수지상세포가 결핍된 생쥐는 동맥경화증이 촉진된다는 사실을 밝혀냈습니다.

정상적인 혈관내에 두 가지의 수지상세포군이 존재하고 있으며, 이중 Flt3의존성 수지상세포는 조절 림프구를 증가시켜 동맥경화를 억제한다는 구체적인 작동 메커니즘을 밝힌 본 연구 결과를 모식도로 나타낸 것.

. 동맥경화증이 발생하는 생쥐인 LDL 수용체 유전자 적중생쥐(Ldlr-/-)에서 Flt3 유전자가 발현하지 못하도록 한 이중유전자 적중생쥐(Flt3-/-Ldlr-/-) 경우, 대조군 생쥐(Flt3+/+Ldlr-/-) 보다 동맥경화증이 촉진되어 Flt3의존성 수지상세포가 동맥경화증을 억제한다는 사실을 알 수 있었다.

즉, 동맥경화증이 발생하는 생쥐(LDL수용체 유전자 적중 생쥐)에게 Flt3 유전자가 발현하지 못하도록 하여 Flt3 의존성 수지상세포를 결핍시키면, 동맥경화증이 촉진된다는 것입니다.

이것은 살아있는 동물을 이용해 Flt3 의존성 수지상세포의 동맥경화 억제 촉진기능을 명쾌하게 규명한 연구결과로서, 앞으로 수지상세포를 이용한 신약개발에 새로운 토대를 마련했다는 점에서 의의가 있습니다.

이번 연구에는 이화여대 오구택 교수와 한양대 최재훈 교수, 올해 노벨 생리의학상 수상자인 고 랄프스타이먼 교수(미국 록펠러대), 정철호 박사(미국 록펠러대) 등이 참여했습니다.

오구택 교수

정철호 박사

최재훈 교수



이번 연구결과는 세계 최고 권위의 생명과학분야 학술지 '셀(Cell)'의 자매지인 'Immunity'지 온라인(11월 10일)에 게재되었습니다.
     (논문명 :Flt3 Signaling-Dependent Dendritic Cells Protect against Atherosclerosis)

 용  어  설  명

수지상세포 (Dendritic cell) :
수지상세포는 올해의 노벨상수상자인 고(故)랄프스타인먼교수가 1973년도에 생쥐의 면역장기에서 발견하여 최초로 명명한 세포로서, 면역반응이 일어날 때 매우 중요한 역할을 수행한다.
세균이나 미생물감염시에는 적절하게 면역반응을 유도하여 방어하는 역할을 수행하기도 하고 체내 자가 항원에 대해 내성을 유도하여 자가면역성 질환을 억제하기도 한다.
현재까지 알려진 면역세포 중 가장 강력하게 림프구들의 활성을 높일 수 있는 것으로 보고되었으며, 이를 이용하여 다양한 질병에 대한 면역치료제가 개발되고 있다.
 
Fms-like tyrosine Kinase receptor-3 (Flt3) :
Flt3는 다른 말로 CD135라고도 하고, 조혈전구세포의 표면에 발현되는 수용기로서 면역세포들의 생존, 증식 및 분화에 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
특히 수지상세포의 전체 세포군중 일부 군의 생성에 매우 중요한 역할을 수행한다.
이번 연구에서는 Flt3가 결핍된 생쥐를 이용하여 Flt3에 의존적인 수지상세포가 선택적으로 결핍된 동맥경화모델 생쥐를 제작하여 동맥경화병변의 형성정도를 분석하였다.

유전자변형생쥐(GEM, Genetically Engineered Mouse) :
첨단생명공학기술인 유전자조작기술을 이용해서 전체 유전자 중 특정 유전자만을 변형 혹은 제거한 생쥐를 말함.
이러한 변형에는 생쥐의 본래 유전자 중 특정 유전자만을 더하거나 제거하는 방법에서부터 특정 유전자의 발현정도를 인위적으로 조절하거나 인공적으로 제작된 유전자를 추가하는 기술 등이 포함된다.

posted by 글쓴이 과학이야기

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암은 현대 인간에게  가장 높은 사망 원인을 제공하는 질병입니다.

인체 내에 존재하는 면역세포를 이용한 암 치료 기술은 2010년 4월 최초로 미국 덴드리온사가 FDA의 승인을 받은 바 있습니다.

그러나 이 치료법은 환자에서 약 40일정도의 생존 연장을 주는 것에 만족해야 합니다.

이런 가운데 나노융합기술 기반의 신개념 항암 면역세포 치료기술로 항암 치료 능력을 획기적으로 높일 수 있는 기술이 고려대 김영근 교수팀과 서울대병원 박영배 교수팀으로 구성된 공동 연구팀에 의해 개발됐습니다.

복합기능 산화철-산화아연 나노입자 모식도, 투과전자현미경 사진 및 자기적, 광학적 특성


공동 연구팀은 융합연구를 통해 내부는 산화철, 껍질은 산화아연으로 구성된 코어-쉘 구조의 나노입자를 제조한 후 수지상세포에 탑재하고, 이에 대한 동물실험을 통해 종래의 수지상세포 치료기술보다 항암 치료 능력이 뛰어난 결과를 얻었습니다.

환자에 수지상세포를 주사하면 림프절로 이동하여 암세포를 죽일 수 있는 T-세포를 교육시키고, 수지상세포로부터 교육 받은 T-세포는 암 조직으로 이동해 암세포의 증식을 억제합니다.

즉, T-세포는 암에 맞서 최일선에 싸우는 병정 세포라 볼 수 있고, 수지상세포는 T-세포가 암과 잘 싸울 수 있게 T-세포를 자극시키는 훈련관이라 할 수 있는 것입니다.

개발된 산화아연 결합 펩타이드와 나노입자의 친화도 분석 결과.


따라서 T-세포가 암의 특징(항원)을 잘 인식할 수 있도록 충분한 양의 항원을 수지상세포에 탑재하는 것과, 환자의 림프절에 많은 수지상세포가 이동하도록 하는 것이 수지상세포를 이용한 면역세포치료의 핵심사항입니다.

기존의 방식들은 이러한 종양특이항원의 탑재효율이 낮거나 이를 객관적으로 모니터링하는 것이 어려워 항암치료에 어려움을 겪어왔습니다. 

이러한 문제를 해결하기 위해 연구진은 직경 10nm의 나노입자에 초정밀 기술을 활용해 항암 면역 세포치료에 필요한 3가지 기능을 동시에 갖도록 했습니다.

암 항원과 나노입자의 수지상세포 내 도입 효율을 분석 결과.


이번에 개발한 나노입자는 마치 호두처럼 내부는 산화철(Fe3O4), 껍질은 산화아연(ZnO)으로 이뤄진 구조로입니다.
 
산화철은 자성을 띄므로 자기 MRI 영상, 산화아연은 반도체로서 발광현상에 의한 형광영상을 각각 제공합니다.

나노입자의 체내 독성 또한 향후 임상에 영향을 미칠 수 있으므로 연구진은 재료선택 시 이러한 점을 고려했다고 합니다.

산화철 나노입자는 이미 MRI 영상조영제로서 널리 쓰이고 있고, 산화아연 나노입자는 자외선차단제인 선블럭 크림에 쓰이고 있어 다른 반도체 재료보다 독성이 없음이 이미 알려져 있는 소재입니다.

또한 산화아연 표면에 스카치테이프 역할을 하는 생체분자인 펩타이드 서열을 고안하여 대장암, 위암 같은 암세포에만 있는 분자항원을 나노입자에 부착할 수 있도록 설계했습니다.

MRI를 이용한 세포 및 생체내 나노입자 영상 분석 결과.


이러한 복합구조의 나노입자를 수지상세포에 넣고, 암에 걸린 쥐에 주사하였을 때, 다른 대조군에 비해 현저히 향상된 항암효과를 관찰할 수 있습니다.

또한 개발된 나노입자 구조체는 기존의 MRI 조영제와 달리 약 1시간 내에 수지상세포 탑재가 가능하고, 종양특이항원의 수지상세포 내 전달, 수지상세포의 인체 내 전달을 동시에 확인할 수 있는 다기능성을 보유하고 있습니다.

이번 연구결과는  '나노기술 분야의 최고 권위의 학술지인 영국의 '네이쳐 나노테크놀로지(Nature Nanotechnology)' 9월 11일자 온라인 판에 "A multifunctional core-shell nanoparticle for dendritic cell-based cancer immunotherapy"란 제목으로 게재됐습니다.

이번 연구에는 국립암센터 이상진 박사 , 김대홍 박사, 포항공대 생명과학부 양재성, 김상욱 교수가 참여하였고, 서울대 박사과정 정택진 학생, 고려대 박사과정 민지현 학생, 고려대 우준화 연구교수가 실험을 진행했습니다.

현재 본 연구와 관련한 나노입자 제조기술은 이미 우리나라, 일본, 미국 특허가 등록된 상태이며, 펩타이드를 포함하는 산화아연 복합체 기술은 PCT 특허를 출원한 상태입니다.


 용  어  설  명
 
복합기능 나노입자 :
MRI촬영에 활용 가능한 자기적 특성, 형광영상 촬영에 가능한 광학적 특성, 암항원의 수지상세포내 전달에 필요한 생체기능성 등 두 가지 이상의 기능을 동시에 구현할 수 있도록 고안된 나노입자.

펩타이드 서열 :
여러 개의 아미노산이 공유결합으로 연결된 중합체. 일반적으로 크기가 작은 단백질을 일컬음.

수지상세포 기반 항암 면역치료기술 :
선천면역계화 후천면역계를 기능적으로 연결하여 면역반응을 활성화 시키는데 핵심적인 역할을 수행하는 면역세포인 수지상세포를 인위적으로 조절하여 암에 대한 면역반응을 증강시킴으로서 암을 치료하는 환자 맞춤형 의료 신기술. 미국 FDA는 2010년 덴드리온사의 전립선암에 대한 수지상세포 치료제를 최초로 허가하였다.


 

posted by 글쓴이 과학이야기

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  1. 와, 앞으로 암을 퇴치할 수 있는 방법이 더 많아졌군요. 선배님의 과학관련된 글이 정말 재밌습니다.^^
    어려운 과학용어같은 경우 공부를 따로 하시는건지요?

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