뇌수막염 치료제 개발에 필요한 유전자

지난 수십 년 동안 급속히 증가한 장기이식과 항암치료, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 등으로 면역력이 저하된 환자들이  캔디다(Candida)나 아스퍼질러스(Aspergillus), 크립토코커스(Cryptococcus)등 인체 기회감염성 진균에 감염되는 경우가 증가하고 있습니다.

노령화 사회로 접어들면서 면역기능 저하로 인한 진균류 감염이 점점 증가하고 있고, 또 일부 계층에서만 나타났던 감염증이 일반인들에게로 확산되고 있는 것입니다.

특히 병원성 효모인 크립토코쿠스(Cryptococcus)에 의한 '크립토코쿠스증(Cryptococcosis)'은 AIDS 환자와 같은 면역저하 환자에게서 가장 흔하게 발견되는 곰팡이 질환 중의 하나인데, 이 균이 중추신경계에 침범할 경우 생명까지 위협할 수 있는 뇌수막염을 일으키게 됩니다.

전 세계적으로 크립토코쿠스 네오포만스의 병원성 조절 메커니즘과 신호전달 체계에 대한 연구는 활발히 진행되고 있지만, 정확한 발병 원인에 대한 규명과 효과적인 예방, 치료법은 아직 개발되지 못하고 있는 실정입니다.

이렇게 항진균제 개발이 어려운 이유는 진균류와 포유동물이 모두 진핵세포로 구성되어 세포내 생화학적 대사경로가 매우 유사해 진균류의 특이적 타깃 발굴이 어렵기 때문입니다.

전 세계의 항진균제 시장은 현재 약 130억 달러에 이르며 매년 약 4.5%의 성장을 기록할 것으로 예측되고 있는데요.

따라서 신규 항진균 치료법과 치료제의 개발은 국민의료 및 보건상 중요할 뿐만 아니라, 새로운 고부가가치사업 아이템으로 각광받을 수 있습니다.

AIDS 환자처럼 면역력이 저하된 사람에게 발병하는 진균성 뇌수막염을 유발하는 병원성 효모의 소포체 스트레스(Endoplasmic Reticulum Stress) 반응기작과 병원성과의 연계성을 중앙대 강현아 교수팀과 연세대 반용선 교수팀이 세계 최초로 규명했습니다. 
    
강현아 교수와 반용선 교수의 공동 연구팀은 병원성 효모인 크립토코쿠스의 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response, UPR) 전사조절 인자가 사람의 전사조절 인자와 구조적으로 다르고, 고온 및 항진균제 내성에 중요한 역할을 하는 것을 규명했습니다.

강현아 교수

반용선 교수

UPR 전사조절은 소포체에 미접힘(unfolded) 및 변형(misfolded) 단백질들이 축적되면 활성화되는 세포내 반응에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 단백질 인자를 의미합니다.

진핵세포 내에서 진화적으로 잘 보존되어 있는 미접힘 단백질 반응(UPR)은 소포체(endoplasmic reticulum)내에 과축적된 미접힘 및 변형 단백질에 의해 유도되는 세포내 소포체 스트레스로부터 세포의 항상성 유지와 세포를 보호하는 데 중요한 역할을 합니다.

공동 연구팀은 크립토코쿠스에 특이적으로 발견되는 UPR 전사조절인자를 저해할 경우, 이 병원균에 의한 병원성이 완전히 사라지는 것을 동물실험을 통해 밝혀냈습니다.
 
또한 상업적으로 이미 널리 이용되고 있는 항진균제 처리와 UPR 인자의 저해를 병용 처리할 경우 기존 약물의 항진균 효과를 급격히 증가시킬 수 있는 것도 규명했습니다

공동 연구팀은 항진균제 개발에 대한 원천기술 확보를 위해  국내 특허 출원을 했고, 해외 특허도 준비 중입니다.

이번 연구결과는 기존과 차별화된 항진균제 개발에 중요한 단서를 제공하고, 이를 바탕으로 고부가가치성 차세대 항진균제 개발이 가능할 것으로 기대받고 있습니다.

이번 연구결과는 미생물학계 최고 권위 학술지인 '플로스 패토젠스(PLoS Pathogens, www.plospathogens.org)' 8월 11일자 온라인 판에 게재됐습니다.
(논문명 : Unique Evolution of the UPR Pathway with a Novel bZIP Transcription Factor, Hxl1, for Controlling Pathogenicity of Cryptococcus neoformans)

<연   구   개   요> 1) 현재 상업적으로 이용되고 있는 항진균제들은 약물에 대한 저항성 균주의 출현도가 높거나 독성이 너무 심하여, 광범위한 활성을 나타내면서 독성이 적은 항진균제에 대한 필요성이 증대되고 있다. 이에 대한 노력으로 기존 항진균제의 단점을 극복할 수 있는 약물의 개발 및 새로운 타깃 발굴에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.    2) 본 연구에서는 인체 감염 병원성 효모 크립토코쿠스(Cryptococcus)에서 미접힘 단백질 반응(Unfolded protein response, UPR) 신호전달 경로를 분석하여, 스트레스 센서 IRE1과 숙주인 사람과 진화적으로 차별화된 새로운 UPR 조절 인자 HXL1을 발굴하고 이들을 저해할 경우 병원성이 감소하며 항진균제에 대한 감수성도 증가함을 규명하였다     3) 숙주인 사람과 진화적으로 차별성을 가지고 UPR 조절 유전자를 타깃으로 한 저해물질을 개발할 경우 그 자체로도 훌륭한 항진균 치료제가 될 수 있고, 동시에 기존의 항진균제 약물과 동시에 투약할 경우, 항진균제를 적게 사용하면서도 그 효과를 극대화 시킬 수 있어 항진균제 사용으로 인한 부작용을 감소시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.  항진균제 및 병원성에 대한 Unfolded Protein Response의 역할 규명 4) 강현아 교수와 반용선 교수의 공동 연구팀은 본 연구를 통해 항진균제에 대한 미접힘 단백질 반응(UPR)의 역할을 규명하였으며 항진균제 개발을 위한 원천기술 확보를 위해 관련 내용을 국내 특허 출원하였고, 해외특허 출원을 준비하고 있다.

용  어  설  명 뇌수막염(meningitis) : 뇌수막염이란??뇌와 척수를 둘러싸고 있는 뇌수막에 생기는 염증을 말한다. 뇌수막염은 바이러스, 세균, 원충류, 및 진균 등에 의해 야기될 수 있다. 이 중 진균성 수막염은 크립토코쿠스(Cryptococcus)에 의해 주로 발병이 되며, 이를 크립토코쿠스증으로도 불린다. 뇌수막염의 증상으로는 두통, 발열, 목의 경직이 나타난다. 미접힘 단백질 반응(unfolded protein response) : 미접힘 단백질 반응은 세포내 소기관인 소포체(endoplasmic reticulum)에 미접힘(unfolded) 및 변형(misfolded) 단백질의 축적에 의해 활성화되는 세포내 신호 전달 경로이다. UPR 활성화는 소포체의 단백질 접힘(folding) 능력을 조절하는 광범위한 전사체 반응을 유도할 뿐 만 아니라 새로운 단백질의 생성 억제 및 변형(misfolded) 단백질의 제거를 통해 세포내의 소포체 스트레스를 조절한다. 현재 UPR은 세포의 운명과 단백질 대사경로 조절에 지대한 영향을 미침으로 암, 당뇨, 염증 질환과 같은 다양한 질병에 관련되어 있다는 연구가 보고되고 있어 UPR 제어를 통한 질병치료 가능성을 제시하고 있다. 항진균제(antifungal drugs) : 곰팡이 감염증의 치료약을 말한다. 진균 중에는 천재성(淺在性), 심재성(深在性)의 것이 있는데 천재성 진균증에는 칸디다증, 백선(白癬) 등이 있으며 외용(外用)이 가능하여 치료하기 쉽다. 심재성 진균증은 크립토코쿠스, 아스퍼르길러스 등이 원인균이며 내복(內服) 또는 주사로 밖에 적용할 수 없어 치료가 어렵다. 현재 유용되고 있는 항생제로는 Amphotericin B(암포테리신 비) 또는 Flucytosine(플루사이토신), Azole(아졸) 계열의 약물이 이용되고 있다.