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HAUSP 효소와 펩타이드 vif1과 vif2의 복합체 입체구조

일반적으로 항암치료는 p53이라는 암발생 억제 단백질의 발현을 통해 진행됩니다.


이 단백질이 분해되지 않고 오랫동안 기능을 유지해야 항암효과를 극대화 할 수 있습니다.

p53은 단백질 분해억제 효소(HAUSP)와 단백질 분해 유도 효소(MDM2)에 의해 조절되는데, 두 효소를 적절히 조절할 수 있는 물질을 개발하는 것이 이 분야 연구의 핵심과제입니다.

한국생명공학연구원 김명희 박사팀이 암발생 억제기능을 수행하는 단백질 p53을 안정화 시키는 물질을 발견해 신규 항암치료제 개발의 발판을 마련했습니다.


연구팀은 포항방사광가속기의 빔라인을 이용하여 HAUSP 효소와 바이러스 단백질의 복합체 입체구조를 규명함으써 바이러스에서 유래한 펩타이드 vif1과 vif2가 HAUSP 효소의 기능을 억제, 결과적으로 p53 암억제 단백질을 안정화시킨 다는 것을 확인했습니다.

펩타이드는 아미노산의 중합체로, 일반적으로 소수의 아미노산이 연결된 형태를 펩타이드라 부르고, 많은 아미노산이 연결되면 단백질이라고 합니다.

연구진은 각각의 vif1, vif2 펩타이드를 낮은 농도로 암을 유발시킨 쥐에 처리했을 때 암세포의 사멸을 유도함을 확인했습니다.

암을 유도한 쥐에 대한 vif1, vif2 펩타이드의 암억제 효과

특히 기존 MDM2의 기능을 억제하여 p53을 안정화 시키는 기작의 항암치료제인 Nutlin-3a 보다 더 강한 잠재성을 지니고 있음을 증명했습니다.

HAUSP는 중요 항암치료제의 표적단백질로서, HAUSP와 이의 기능을 제어할 수 있는 펩타이드의 발견은 매우 의미 있는 결과입니다.

특히, 현재 미국에서 임상 개발중인 p53의 안정화 항암치료제인 Nutlin-3a 보다 더 강력한 잠재성을 지니고 있어 새로운 항암치료제를 제시했습니다.

MDM2에 의한 p53의 분해 (왼쪽)와 vif1, vif2 펩타이드에 의한 p53의 안정화 (오른쪽)

이번 연구는 한국생명공학연구원 김명희 박사팀과 미국 서던 캘리포니아 대학교(University of Southern California)의 정재웅 교수팀과의 국제 공동연구를 통해 수행되었습니다.

이번 연구결과는 구조생물학 연구 분야의 세계 최고 권위의 학술저널인 'Nature Structural and Molecular Biology(IF=13.7)'지 11월 온라인판에 발표되었고, 미국 특허 가출원도 완료했습니다.

 용  어  설  명

HAUSP :
Herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease (HAUSP) 또는 Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7)로 알려져 있는 효소.
 이 효소의 탈유비퀴틴화 활성은 유비퀴틴 결합과정 (유비퀴틴화)의 반대로 작용하여 유비퀴틴화된 기질단백질을 안정화시킨다.
p53 단백질은 DNA 손상과 같은 스트레스에 대해 세포성장 억제와 세포사를 유도하는 발암 억제단백질로 세포내 p53 수준은 p53으로부터 유비퀴틴을 제거하는 HAUSP와 p53에 유비퀴틴을 결합시키는 MDM2 유비퀴틴 접합효소에 의해 조절된다.
즉, HAUSP는 p53의 유비퀴틴을 제거하고 안정화 시키는 효소이다. 장상적인 상태에서 HAUSP는 p53보다 MDM2와 강하게 결합하여 MDM2를 안정화시킴으로써 p53의 수준을 낮게 유지한다. 
  
유비퀴틴(Ubiquitin) : 
76개의 아미노산으로 구성되어 있는 단백질이다.
알려진 주요 기능은, 유비퀴틴이 다른 단백질에 결합함으로써 단백질의 분해를 촉진하는 것이었다.
그러나 최근 들어 유비퀴틴의 다른 기능들이 밝혀지고 있다.

KSHV :
Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)는 암발생 바이러스로 기회감염 병원체(opportunistic pathogen)로 분류된다.
그 이유는 정상적인 면역 기능을 갖고 있는 사람에게는 질병을 야기하지 않지만 HIV(human immunodeficience virus)에 감염되어 면역계 기능이 약화되거나 장기 이식 수술 후 면역억제제 복용으로 면역계 기능이 취약한 사람들에게 질병을 야기할 수 있기 때문이다.
KSHV에 의해 발병하는 대표적인 암으로는 에이즈 환자에게서 가장 흔하게 발병되는 카포시육종과 같은 악성 피부암이 등이 알려져 있다.

vIRF4 :
KSHV의 바이러스 인터페론 조절인자 (viral interferon regulatory factor) 중 하나로 주로 숙주의 인터페론-매개 선천성 면역을 저해하는 것으로 알려졌다.

p53 :
p53 단백질은 전사인자 (transcription factor)로서 세포의 사멸에 관여하는 유전자의 발현을 조절하여 암 세포와 같은 비정상적인 세포의 발생을 효과적으로 차단함으로써 암 발생 억제 기능을 수행한다.
정상세포에서 p53의 세포사멸조절 활성은 엄격하게 통제되고 있다.
p53 기능의 소실은 종양발생의 중요한 단계로 50% 이상의 암환자가 p53의 기능 이상이 있는 것으로 알려져 있다.

MDM2 :
p53의 세포내 주준을 조절하는 단백질로 p53을 유비퀴틴화 할뿐만 아니라, 스스로를 유비퀴틴화(self-ubiquitination) 하기도 한다.
세포내에 p53이 많을 경우 MDM2의 발현이 증가되고 증가된 MDM2는 p53의 유비키틴화를 촉진하여 분해시키므로 p53과 MDM2는 자동조절경로 (MDM2-p53 autoregulatory loop)를 통하여 세포내에서 서로의 농도를 조절한다. MDM2-p53의 세포내 밸런스의 파괴는 세포의 비정상화 또는 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 실제로 암세포에서 MDM2의 발현이 높다고 보고되었다.

Nutlin-3a :
Nutlin-3는 MDM2에 결합해 MDM2와 p53 단백질 간 결합을 저해하는 소형분자 화합물로서 고형암 등의 치료를 위해 현재 임상에서 개발 중인 항암 약물이다.

posted by 글쓴이 과학이야기

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최근 신종플루(H1N1)나 사스(SARS) 등 바이러스 감염에 의한 신종 질병이 발생하면서 분자진단 시장에서 유전자 칩과 같은 빠르고 정확한 진단에 대한 요구가 증가하고 있는 추세입니다.

유전자 칩(DNA chip)은 극 미량의 바이러스에도 반응하므로 질병의 초기진단이 가능하고, 환자의 유전정보검사 및 개인 맞춤형 처방에도 활용될 수 있습니다.

이처럼 높은 응용가치에도 불구하고 기존 유전자 칩이 안고 있는 복잡한 전 처리 과정과 다소 약한 탐지신호 등 기술적인 문제로 시장이 확대되지 못하고 있습니다.

전 세계 분자 시장의 규모는 약 35억 달러로 추산되고, 급격한 수요의 증가에 따라 2011년에는 45억 달러, 2013년에는 58억 달러에 이를 것으로 추정됩니다.

관련 업계는 바이오 산업이 가져올 가치 변화와 수익 창출에 대한 기대는 점점 커지고 있어 연평균 15% 가량의 성장률을 감안해 2011년에는 국내에서도 약 660억 원의 시장으로 성장할 것으로 예측하고 있습니다.

국내 분자진단산업이 성장하기 위해서는 무엇보다 원천기술 확보가 관건으로 꼽히고 있습니다.

한 예로 세계 분자진단 시장을 이끈 다국적기업 로슈(Roche)의 경우 원천기술 하나로 20년 동안 매년 수 천억 원의 매출을 올리고 있습니다.

바이오/의료진단 장비 전문기업 케이맥㈜이 건국대학교 산학협력단과 기술이전 협약식을 갖고 동 대학의 의생명과학연구원 채치범 교수팀에서 개발한 자동화 유전자 칩 관련 기반 기술을 이전 받기로 했습니다.

케이맥㈜이 이전 받게 되는 유전자 칩 진단기술은 유전자 분리, 증폭 및 혼성화 등 여러 단계를 통합 한 자동화 기술로 분석에 필요한 모든 복잡한 과정을 한 번에 처리할 수 있고, 민감도를 극적으로 증가시킬 수 있어 정밀한 측정이 가능합니다.

케이맥㈜은 이전 받은 유전자 진단 원천기술을 활용하여 단순화된 칩 형태의 '유전자 진단 장비'와 중형급 병원에서도 운영 가능한 '보급형 유전자 진단장비' 등을 개발할 계획입니다.

케이맥㈜는 1996년 설립 이래 물성분석과 정밀 분석 시스템 제작 노하우를 보유하고 있으며, 유전자 칩 제작에 필요한 필수 요소 기술인 MEMS(Micro Electro Mechanical Systems, 미세전자기계 시스템)을 보유하고 있습니다.
 
이번 기술이전을 계기로 기존 유전자 칩의 단점을 극복한 획기적인 진단장비의 완성이 가능할 것으로 전망되며, 기존의 시장진출 노하우를 기반으로 빠른 사업화와 원천기술의 고부가가치 사업화 실현에 시너지 효과를 기대할 수 있수 있습니다.

이번 기술이전을 기점으로 케이맥㈜은 지난해 출시한 알러지 진단장비의 면역진단 시장 뿐만 아니라 분자진단 시장까지 진출하게 되어 바이오/의료진단 시장의 영역을 더욱 확대할 수 있게 됐습니다.

posted by 글쓴이 과학이야기

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허약하게 태어난 돼지를 허약자돈, 일명 왜소돈이라고 합니다.

일반적으로 허약자돈은 돼지서코바이러스질병'(PCVAD;Prince Circovirus Associated Disease)등 감염성 질환으로 어린 기간 중 폐사율이 높습니다.

돼지서코바이러스는 허약자돈의 폐사율을 높이는 대표적인 바이러스 질환으로, 돼지 사육 농가는 폐사율을 줄이기 위해 항생제와 성장촉진제 투여 등 다양한 방법으로 대응하고 있는 실정입니다.

돼지는 보통 한 번에 15마리 내외의 새끼를 낳는데, 이 가운데 항생제 처방을 하지 않을 경우 평균 폐사율이 20~30%에 달합니다.
 
그러나 정부는 돼지 사료에 대한 항생제 사용으로 인간의 항생제 내성 축적 피해를 줄이기 위해 올 하반기부터 배합 사료 내 항생제 첨가를 전면 금지시키는 법안을 마련할 예정입니다.

국내 돼지 사료첨가제 시장 규모는 2008년 4200억원에서 2009년에는 4700억원으로 급격하게 증가하고 있으며, 사료첨가제 시장에서 항생제 대체물질 및 친환경 천연물 유래 항균, 항바이러스 제제 시장이 주목 받고 있는 실정입니다.


이런 가운데 한의학연구원이 허약자돈의 생존율을 크게 향상시키는데 효과가 있는 한약제제 기반의 사료첨가제를 개발했습니다. 

한국한의학연구원(KIOM) 신 한방제제연구센터 마진열 박사팀은 이유기의 허약자돈을 대상으로 'KIOM-C'를 1%희석시켜 투여해 본 결과 체중 증가율 및 활동성이 크게 향상됨을 밝혔습니다.

KIOM-C는 지난해 한의학연이 동물시험을 통해 신종플루 바이러스 증식을 억제하는데 효능이 있는 것으로 확인하고 특허 출원한 한약제제입니다.

연구팀은 음성대조군(허약자돈 KIOM-C 비투여)과 양성대조군(건강한 자돈, 비투여), 실험군(허약자돈,KIOM-C 음수 투여, 투여 비율 1% 희석)등 3개 군에 대해 각 10마리 씩 시험을 실시하고, 투여 4주 후 각각의 증체율을 비교했습니다.

시험 결과 음성대조군은 85%의 증체율(2마리 폐사 제외)을 기록했습니다.

그러나 KIOM-C를 투여한 허약자돈 실험군에서는 한 마리의 폐사율도 나타나지 않았고, 건강한 양성대조군에 비해 평균 97% 수준에 달하는 평균 체증 증가율을 보였습니다.

한국한의학연구원은 기존 KIOM-C와는 별도로 천궁, 방풍, 당귀, 대황, 길경 등이 포함되어 있는 사료첨가제용 'KIOM-C'를 특허출원했으며, 최근 이를  바이오 기업인 (주)비타바이오에 기술 이전했습니다.
 
※특허 : '음수 및 사료첨가용 조성물'_기술분야 / 서코바이러스 감염에 의해 초래되는 다양한 임상증상 개선 / 출원번호 10-2010-0093902.

posted by 글쓴이 과학이야기

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<전문>

친애하는 직원 여러분. 안녕하십니까.
올 한해에도 여러분 모두의 가정에 건강과 행운이 함께하시길 기원합니다. 그리고, 지난 한 해 우리 연구원의 발전을 위해 많은 노력을 기울여주신 직원 여러분의 노고에 깊은 감사를 드립니다.

작년 한해를 돌이켜보면 우리 연구원에 많은 성과들이 있었습니다.
우선, 연구성과 면에서 Nature Biotechnology지나 J. of Clinical Oncology지 등 I.F. 10 이상 저널에 우리 연구자 논문 5편이 실리는 성과가 있었고, 교과부에서 선정 발표한 "2010년 국가연구개발 우수성과 100선"에서 출연(연)에서는 가장 많은 4건이 선정되었습니다. 그리고 사업화 면에서도 노문철 박사의 100억원 대형기술이전 계약, 김영국박사의 20억원 대형 기술료 수입, 그리고 우리 연구소 기업인 (주)미코바이오메드 사를 통해 정봉현 박사의 바이오센서/칩 제품 출시 등 풍성한 성과가 있었습니다.
또한, 교과부 생명연구자원 책임기관 선정, 줄기세포 선도연구팀 선정, 국가생명연구자원정보센터 개소, 유전자변형마우스(GEM) 사업 착수, WCI 개소, 한-헝가리 공동연구실 설치를 비롯하여, 친환경바이오소재 R&D허브센터, 바이오의약상용화연구센터, 미래형동물자원센터 등 대규모 시설사업비가 확보되었고, 연구동 리노베이션도 순조롭게 진행되고 있습니다. 그리고 "강한 특허 만들기"(IP Inno-process) 운동도 2009년에 이어 작년 2010년에도 성공적으로 안착하고 있다고 알고 있습니다.
이러한 우리들의 노력을 모두 모아 금년도 우리 KRIBB의 총 운영예산은 1,500억원 달성이 가능하리라 생각되고 있습니다.

이러한 성과를 종합해보면 우리 연구원이 제가 원장으로 취임하면서 이루고자 했던 '우리나라 대표급 출연연'으로서의 위상과 역할에 성큼 다가서고 있다고 생각합니다. 이 모든 것이 여러분들이 각자 맡은 위치에서 소임을 다해준 결과라 생각합니다.

존경하고 또 사랑하는 직원 여러분 !
어느덧 제 임기의 마지막 해를 맞고 있습니다. 올 한해는 취임시 수립하였던 3개년 경영목표의 과실들을 종합하여 슬기롭게 마무리하는 것이 필요한 때라고 생각하고 있습니다. 
또한, 올해는 우리 연구원을 둘러싼 급격한 환경변화에 대응해야 하는 중요한 시기가 될 것입니다. 기관 차원에서 국과위 상설화 등 커다란 환경변화에 대응하여 연구소의 지속 발전을 위한 전략을 재점검하고 필요하다면 새로운 아이디어로 보완 충전시키는 노력도 병행해야 할 것입니다.
이러한 시점에서, 저는 올 한 해 직원 여러분과 함께 중지를 모아 우선적으로 추진하고자 하는 과제로, 핵심역량 결집을 통한 성장동력 강화와 소통 문화의 확산을 제안 드리고자 합니다.  

구체적으로 연구 인프라 사업 부문에서는,
첫째, 생명연구자원 분야 책임기관으로서의 위상을 제고하기 위해 관련 조직을 정비하고 예타사업을 통해 신규 사업비를 확보하도록 노력하겠습니다.
둘째, 국가유전체연구센터 설치를 위하여 정부를 설득하고, 하반기 교과부 예타사업으로 추진할 수 있도록 노력하겠습니다. 
셋째, 줄기세포 분야에서도 국가 거점으로의 도약을 위한 대안을 개발하여 정부에 강력히 제안하고자 합니다.
넷째, 바이러스 전문연구소의 설립 또한 적극 검토함으로써 관련분야의 국내 역량 제고 및 확보에 기여하는 길을 찾아보고자 합니다.

아시다시피 이 중에서도 앞의 세 가지 현안은 국과위가 시급히 정비를 추진하고자 하는 "바이오 관련 5대 미래 전략기술분야"에 포함되어 있습니다. 우리 연구소가 이러한 정부의 정책조정 과정에서도 본연의 Think Tank 역할을 충실히 해내야 할 것입니다.

연구개발 경영에 있어서는 다음 5가지 사항을 우선적으로 추진하겠습니다.
첫째, 대형 R&D 체제로의 개편을 위한 대안을 개발하겠습니다.
국제진단이나 과학자문위원회에서 지적된 바와 같이 우리 연구소는 대형 인프라를 보유하고 있고, 바이오 연구개발 전반에도 우수한 전문역량을 보유하고 있음에도 기업 및 대학과 차별화된 효율적인 대형연구개발 체제를 가지고 있지 못합니다.
이러한 점에서, 여러 연구?인프라 부서들이 서로 협력하여 대형 성과를 창출할 수 있는 바람직한  대안을 개발하고, 차기 경영목표에 반영될 수 있도록 징검다리 역할을 하겠습니다.
둘째, 안정적 신규 연구재원을 확보하여 대형 연구사업 추진이 가능할 수 있도록 적극 노력하겠습니다. 그간의 연구사업 수요조사 결과를  종합하여 일반사업으로 신규 R&D 예산을 확보하도록 노력 하겠습니다.
셋째, 사업화 부문의 역량을 강화하여 200억원의 기술이전을 달성하도록 노력하겠습니다. 이를 위해 IP 마케팅 프로토콜 확립하여 유망지식의 사업화를 촉진하는 글로벌 수준의 성과확산 체계를 구축하도록 하겠습니다.
넷째, 우리 KRIBB의 글로벌화를 보다 더 강력하게 추진하기 위해 국제협력 연구체제를 재점검하고 활성화 할 수 있는 방안을 모색하고자 합니다.  연구분야별 과학자문위원회를 보다 활성화시켜 분야별로 글로벌 수준의 협력연구가 이루어질 수 있도록 제도를 강화하도록 하겠습니다.
다섯째, 연구원의 소통문화 강화를 위한 노력을 지속적으로 추진하겠습니다. 이를 위해 신입직원은 물론 외국인 연구자들의 안정적 정착과 교류 활성화 지원, 소통을 위한 공간 확보 등 기관운영 전분야에 걸쳐 소통문화 확산을 위한 지원방안을 강화하도록 하겠습니다. 

사랑하는 직원 여러분 !
저는 지속가능한 연구원이 되기 위한 최고의 정책은 최고의 인재를 구하는 것이라고 믿고 있습니다. 작년과 재작년 2년에 걸쳐 우리 KRIBB은 70여명의 새로운 가족들을 맞아 들였습니다. 창의성과 열정이 넘치는 역량 있는 연구자가 모인 생명(연)은 그 어떤 정책보다 강한 영향력을 갖게 될 것입니다. 이제는 작은 바람에 휘둘리지 않는 대한민국 대표 출연연구기관으로서 생명(연)의 굳건한 위상을 보다 확고히 해 나가야할 때입니다.

저는 우리 연구자 개인의 발전이 곧 기관의 발전이요, 국가의 경쟁력이라는 신념을 가지고 일 해왔습니다. 
새해를 맞이하여 생명공학의 국가 경쟁력 강화를 위해서라도 여러분 개개인의 학문적 전문성과 수월성 제고를 위해 각고의 노력해 주실 것을 다시 한 번 당부드리면서, 새해 모두 건강하시고 직원 여러분의 가정에 만복이 가득하시기를 충심으로 기원합니다.
감사합니다.

2011년 1월 3일

원장 박영훈

posted by 글쓴이 과학이야기

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