암 죽이는 자연살해세포를 키운다

기존 항암제는 세포독성 부작용과 내성 발생에 따른 암 전이와 재발을 막지 못하는 한계가 있습니다.

이에 최근 개발되는 항암치료제는 암세포를 선택적으로 파괴하는데 초점이 맞추어져 이에 부합하는 자연살해세포를 활용한 면역치료법 개발이 활발히 시도되고 있습니다.

자연살해세포(Natural Killer cell)는 암세포만 선택적인 살해능력을 보이는 선천 면역세포로, 암세포의 발생과 증식, 전이, 재발을 효과적으로 억제할 수 있어 유망한 항암 면역세포로 주목 받고 있습니다.

자연살해세포는 특히 항암제에 대한 감수성이 적어 쉽게 내성을 보이며 암의 재발에 중요한 역할을 하는 암줄기세포(Cancer stem cell)를 효과적으로 제거할 수 있습니다.

하지만 자연살해세포의 정확한 활성화 기전이 규명되지 않아 자연살해세포를 새로운 치료제로 개발하는데 많은 어려움을 겪고 있습니다.

이는 자연살해세포가 다른 면역세포와 달리 다양한 면역수용체의 조합에 의한 통합적인 신호전달경로에 의해 활성화되기 때문입니다.

이 같은 이유로 기존의 자연살해세포를 이용한 치료법은 다양한 성장인자나 염증인자로 자연살해세포를 배양하여 항암활성을 증진시키는 비특이적인 방법에 의존하고 있습니다.

그러나 암 종류 및 개인별로 치료효과의 차이가 커서 자연살해세포의 정확한 활성화 기전을 바탕으로 항암활성을 최적화할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있습니다.

■ 울산대 의대 김헌식 교수와 미국 국립보건원 에릭롱(Eric Long) 박사가 항암 면역세포 중 가장 주목받는 자연살해세포(NK cell)의 활성을 제어할 수 있는 새로운 원리가 규명해 신개념 항암면역치료법 개발 가능성을 열었습니다.

연구팀은 자연살해세포의 활성을 조절하는 핵심제어 단백질(SLP-76)을 새롭게 규명하고 조절을 통해 자연살해세포의 활성을 최적화한 신개념 항암세포치료제 개발의 단초를 열었습니다.

SLP-76은 면역세포 활성화에 필요한 단백질복합체 형성에 핵심적인 어댑터 단백질입니다.

 연구팀은 자연살해세포가 암세포를 인지할 때 다양한 면역수용체들이 필요하며, 이들은 공통적으로 SLP-76를 통해 자연살해세포를 활성화시킴을 밝혀냈습니다.

특히 주목할 점은 SLP-76는 인산화를 통해 자연살해세포의 활성을 조절하는데, 암세포가 제거될 때만 SLP-76가 상호보완적으로 완전히 인산화 된다는 것입니다.

특정 NK 수용체 조합에 의한 SLP-76의 상호보완적인 인산화

NK cell에서 항암활성 유도에 중요한 NKG2D, 2B4, DNAM-1 수용체는 SLP-76의 특정 아미노산에 선택적인 인산화를 유발한다. 이들 수용체 중 강력한 항암활성을 유도하는 수용체 조합에 의해서만 SLP-76의 상호 보완적인 인산화가 일어난다 (좌측). 반면에 T cell의 경우 항원수용체 단독에 의해서도 SLP-76의 완전한 인산화를 유도한다 (우측). 

즉 SLP-76의 완전한 인산화가 자연살해세포 활성화에 필수적으로, SLP-76가 자연살해세포 활성화를 제어하는 핵심스위치 역할을 함을 규명했습니다.

SLP-76의 상호보완적인 인산화에 의한 NK cell 활성화

SLP-76의 인산화가 억제되도록 만든 다양한 변이체를 NK cell에 넣어준 후 활성을 측정하였다. 그 결과 SLP-76 상호보완적인 인산화가 항암활성 (살해능력, 염증인자 분비)을 유도하는데 필수적임을 규명하였다.

또 SLP-76의 상호보완적인 인산화는 자연살해세포에서만 관찰되는 고유한 특징으로, 자연살해세포의 활성화 기전이 다른 면역세포와 근본적으로 다르다는 새로운 원리를 밝혀냈습니다.

이번 연구성과는 항암면역세포로 주목받는 자연살해세포의 활성조절기전이 다른 면역세포와 근본적으로 다르다는 새로운 원리를 밝혀낸 것으로, 향후 이를 활용해 자연살해세포 활성을 최적화하고 이를 통한 새로운 항암치료법 개발에도 기여할 수 있을 전망입니다.

연구결과는 세포신호전달분야의 권위지인 '사이언스 시그널링(Science Signaling)' 7월 10일자에 게재되었습니다.
(논문명: Complementary Phosphorylation Sites in the Adaptor Protein SLP-76 Promotes Synergistic Activation of Natural Killer Cells)

SLP-76의 상호보완적인 인산화에 의해 NK cell의 항암활성이 유도되는 것을 나타낸 모식도.

NK cell은 항암활성 스위치인 SLP-76의 완전한 인산화를 유도하는 특정 조합(예, NKG2D+2B4 조합)에 의해서만 활성화 한계점을 넘어 효과적인 항암활성을 유도한다.

 

<연 구 개 요> Complementary Phosphorylation Sites in the Adaptor Protein SLP-76 Promote Synergistic Activation of Natural Killer Cells Hun Sik Kim and Eric O. Long. (Science Signaling - 2012. 7.10) 암은 현대의학이 정복하지 못한 대표적인 난치성 질환 가운데 하나이다. 전 세계적으로 연간 3천만 명의 암 환자가 증가하고 있으며 한국인의 사망원인 1위는 지속적으로 암이 차지하고 있다. 기존의 항암치료는 외과적 수술, 항암제 투여, 방사선 조사 등이 대세를 이루고 있다. 그러나 세포독성 등 심각한 부작용과 암의 전이·재발 등으로 인해 새로운 치료법 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다. 이에 따라 최근 개발되는 암 치료제의 경우 정확히 암세포만 파괴하는데 초점이 맞춰지고 있으며 이러한 방안의 하나로 암세포를 특이적으로 파괴하는 자연살해세포(Natural Killer cell)와 살상 T cell을 활용한 면역치료법 개발이 활발히 시도되고 있다. 자연살해세포(NK cell)은 선천성 면역세포의 하나로 암세포에 대해 선택적인 살해능력을 보임으로써 그 존재가 알려졌다. 또한 추가적인 연구를 통해 NK cell은 인체의 암세포 및 바이러스에 감염된 세포를 제거하고 골수·조직이식, 태아의 착상 및 생식조절에도 중요한 역할을 함이 규명되었다. 더불어 NK cell은 수지상세포(dendritic cell), 대식세포(macrophage), T cell같은 다른 면역세포와 직접적 상호작용 및 염증인자에 의한 간접적 상호작용을 통해 면역반응을 조절한다. 이를 통해 만성염증질환, 자가면역질환 및 천식 등 각종 난치성질환의 발병에도 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지고 있다. 현재 NK cell을 이용하여 각종 암 및 감염질환을 치료하기 위한 연구가 전 세계적으로 활발하게 진행되고 있으며 사람을 대상으로 한 임상연구 또한 큰 가능성을 보여주고 있다. 특히 NK cell은 항암 면역치료제 개발 측면에서 다른 면역세포들과 비교하여 많은 장점을 가진다. 이는 NK cell이 암세포의 발생, 증식, 전이를 억제할 뿐만 아니라 암의 재발에 가장 중요한 암 줄기세포(cancer stem cell)을 효과적으로 제거할 수 있다는 보고에 기인한다. 이러한 중요성에도 불구하고 NK cell의 구체적 활성화 기전이 아직까지 규명되지 않아 NK cell을 새로운 치료제로 개발하는데 많은 어려움을 겪고 있다. 실제로 기존의 NK cell을 이용한 암치료는 IL-2 같은 염증인자로 NK cell을 배양하여 항암활성을 갖는 LAK (lymphkine activated killer) cell을 만들거나 NK cell의 억제적(inhibitory) 수용체의 활성을 막는 것이 대세였다. 그러나 이들 방법들은 암 종류에 따라 효과가 없거나 개인별 치료효과의 차이 및 지속성 등 여러 문제점이 나타나 NK cell의 정확한 활성화 기전을 바탕으로 항암활성을 최적화하여 암을 효과적으로 치료할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다. 따라서 NK cell의 활성을 최적화하는 원천 기술이 개발되면 항암면역반응을 조절하여 암을 치료하는 새로운 방법이 가능해 질 것으로 기대되고 있다. NK cell 활성화의 가장 큰 특징은 다양한 활성화(activation) 및 억제적 수용체의 특정 조합을 통해 그 활성이 유도된다는 것이다. 더불어 NK cell에는 B-cell의 BCR이나 T-cell의 TCR 같은 지배적(dominant)으로 활성을 유도하는 항원 수용체가 존재하지 않아 과연 그 활성이 어떻게 각종 수용체의 조합에 의해 결정되는지 현재까지 미제로 남겨져 있다. 이러한 의문을 해결하기 위해 NK cell의 항암활성 유도에 가장 중요한 NKG2D 수용체가 2B4, DNAM-1 수용체 중에서 선택적으로 2B4와의 조합에 의해서만 강력한 항암활성을 유도하는 기전을 연구하였다. 그 결과 여러 adaptor 단백질 중 SLP-76가 선택적으로 상기의 과정을 조절한다는 것을 규명하였다. 흥미롭게도 SLP-76의 활성화 관련 인산화는 NK cell의 경우 NKG2D+2B4같은 특정 조합에 의해서만 상호보완적으로 일어나는데 반해 T-cell의 경우 TCR 자극 하나만으로 이러한 인산화가 일어나는 것을 규명하였다. 따라서 NK cell은 T-cell, B-cell과 달리 그 활성화에 왜 상호보완적인 NK 수용체의 조합이 필요한지를 알 수 있었으며 더불어 NK cell 활성 조절을 위한 새로운 이론적 근거를 마련하였다. NK cell 활성화의 핵심 신호전달 경로를 규명한 본 연구결과를 활용하여 NK cell의 활성을 조절한다면 암과 감염질환뿐 아니라 NK cell이 중요한 역할을 하는 다양한 난치성질환(골수이식, 자가면역질환, 불임, 천식 등)의 치료법 개발에도 응용 가능하리라 기대된다.

 용  어  설  명


항암면역세포 
암세포에 선택적인 항암 활성을 보이는 면역세포로 기존 항암제의 세포독성 같은 심각한 부작용이 거의 없음. 또한 기존의 항암치료 후에 남아있는 잔존 암까지 제거해주어 암의 재발과 전이를 방지할 수 있음. 무엇보다 기존의 항암치료와 병행치료가 가능하며 환자의 면역력까지 높여주어 암치료효과를 극대화 할 수 있음.

자연살해세포(Natural Killer Cell)
다양한 암세포에 선택적인 항암활성을 보이는 선천성 항암면역세포로서, 암세포의 발생, 증식, 전이를 효과적으로 억제할 수 있으며 더불어 암의 재발에 가장 중요한 암 줄기세포도 효과적으로 제거할 수 있어 유망한 항암면역세포로써 주목 받고 있음.
 
암 줄기세포(Cancer stem cell)
암세포의 모(母)세포로 줄기세포처럼 무한히 분열 증식하여 암의 재발에 중요한 역할을 함. 따라서 암을 완전히 제거하기 위해서는 이 세포를 반드시 제거해야 함. 대부분의 항암제에 쉽게 내성을 보임.

면역수용체
면역반응을 유도하는 일차적인 스위치로, 주로 면역세포의 표면에 발현되어 있음. 암세포나 병원균에 특이적인 다양한 외부인자를 인지하여 면역세포에 활성화 신호를 전달하는 역할을 함.

SLP-76
자극된 면역수용체는 다양한 단백질들과 복합체를 형성한 후 활성신호를 전달함. SLP-76는 이 단백질 복합체가 형성되고 안정화되어 면역반응이 일어나도록 하는 뼈대역할을 함.

Science Signaling지
세계 최고 권위 학술지인 Science의 첫 번째 자매지로서 세포신호전달분야의 가장 중요한 연구결과를 주간으로 발간하는 세계적으로 권위 있는 학술지.

 

<김헌식 교수> 1. 인적사항                            ○ 성 명 : 김헌식   ○ 소 속 : 울산대학교 의과대학 대학원 의학과    2. 학력사항  ○ 1990.3 - 1994.2    연세대학교 생명공학 학사     ○ 1996.3 - 2001.2    한국과학기술원 생명과학 박사       3. 경력사항   ○ 2000.12 - 2003.3     한국과학기술기획평가원 선임연구원  ○ 2003.09 - 2007.5    성균관대학교 의과대학 연구조교수  ○ 2007.05 - 2010.11  미국 국립보건원 Research Fellow  ○ 2010.12 - 현재  울산대학교 의과대학 대학원 의학과 조교수  ○ 2012.01 - 현재  대한면역학회, 전산운영위원장   4. 주요성과  Hun Sik Kim and Eric O. Long. 2012. Complementary Phosphorylation Sites in the Adaptor Protein SLP-76 Promote Synergistic Activation of Natural Killer Cells. Science Signaling. 5, 232, ra49. Hun Sik Kim, Asmita Das, Catharina C. Gross, Yenan T. Bryceson, and Eric O. Long. 2010. Synergistic Signals for Natural Cytotoxicity Are Required to Overcome Inhibition by c-Cbl Ubiquitin Ligase. Immunity. 32, 175-186. Hun Sik Kim, Myoung Sook Han, Kun Wook Chung, Sunshin Kim, Eunshil Kim, Myoung Joo Kim, Eunkyeong Jang, Hyun Ah Lee, Jeehee Youn, Shizuo Akira, and Myung-Shik Lee. 2007. Toll-like Receptor 2 Senses β-Cell Death and Contributes to the Initiation of Autoimmune Diabetes. Immunity. 27, 321-333.