암 원인 '이웃 간 융합유전자'의 비밀을 풀다

융합유전자(fusion gene)는 두 개의 유전자가 한 개의 유전자로 재구성되어 전혀 새로운 기능을 수행하는 유전자로서, 그 형성기작에 따라 크게 3가지로 분류됩니다.

일반적으로는 서로 다른 염색체 일부분이 위치 이동하면서 생성되는 경우, 같은 염색체내에서 일부가 위치 이동을 하여 생성되는 경우, 동일하거나 서로 다른 염색체내의 유전자가 각각 전사체를 만들고 이 두 개 전사체가 그대로 융합하여 생성되는 경우가 그것입니다.

이러한 융합유전자들은 암 세포를 비롯한 비정상적인 조직세포에서 발견되고 있어 최근 암의 진단 및 치료를 위한 새로운 표적으로 주목 받고 있습니다.

□ 한국생명공학연구원 박홍석 박사팀이 한 염색체 내에서 기능이 서로 다른 이웃한 유전자들이 한 개의 새로운 융합유전자를 만들어내는 과정이 규명했습니다.

이번에 형성과정을 밝혀낸 '이웃 간 융합유전자(Conjoined Gene, CG)'는 동일한 염색체상에서 이웃한 두 개의 유전자(neighboring gene)들이 위치 이동 없이 새롭게 한 개의 융합 유전자를 만들어내는 것으로, 인간을 포함한 일부 생물(인간 약 800여개, 마우스 270개, 초파리 227개)에서 일부 단편적인 구조정도만 알려진 상태였습니다.

특히 유전자로서 완전한 구조와 형성과정에 대해서는 그 동안 밝혀지지 않았습니다.

박홍석 박사팀은 침팬지연구에서 발견한 5개의 "이웃 간 융합유전자"가 인간에게도 존재한다는 것을 입증했고, 특히 이들로부터 파생되는 새로운 변이 융합 유전자 57종을 발견하여 구조를 비교 분석함으로서, 이웃 간 융합유전자 생성시의 독특한 규칙성과 형성기작을 새롭게 밝혀냈습니다.

연구 결과 서로 다른 두 개의 유전자가 융합하여 한 개의 "이웃 간 융합 유전자"가 될 때, 유전자의 특정부위가 사라지거나 생성되는 매우 독특한 규칙성이 있다는 새로운 사실이 확인됐습니다.

특히 첫 번째 유전자의 합성 종결 신호(termination code)가 반드시 제거되면서 옆의 유전자까지 전사가 일어나게 된다는 점, 이 과정에서 이웃하는 두 개의 모체 유전자에는 존재하지 않는 전혀 새로운 DNA서열이 유전자로 참여를 하는데, 이들 대부분이 그 동안 생명현상에서 그 역할이 불분명했던 DNA 영역(전이성 DNA: transposable element)인 점을 밝혀냈습니다.

또 연구팀은 "이웃 간 융합 유전자"가 정상조직 세포와 암 조직 세포에서 모두 만들어지고는 있지만, 일부 융합유전자는 특정 암 조직 세포에서만 존재한다는 것을 확인했습니다.

이러한 융합유전자는 향후 암 진단 및 치료를 위한 새로운 분자표적으로 활용성이 높을 것으로 기대되고 있습니다.

일반적인 유전자 형성과정과 이웃 간 융합유전자 형성과정 비교 모식도. 사람의 세포 한 개에는 46개 염색체가 들어 있으며, 이는 약30억 개의 A,T,G,C 뉴클레오티드들로 구성되어 있다. 이로부터 결정되는 유전자는 약2만 5000개로 예상하고 있다.
일반적으로, 한 개의 유전자는 유전체의 한 특정영역에 위치하고 있지만 (그림 a), 본 연구에서는 서로 이웃하고 있는 두 개의 유전자 영역이 융합하여 한 개의 유전자를 만드는 분자생물학적 과정을 규명하였다 (이웃 간 융합유전자: conjoined gene) (그림 b). 이웃 간 융합유전자로부터 만들어지는 단백질은 모체 단일 유전자들의 단백질 구조와 기능이 완전히 다르다.

□ 그 동안 생물학 분야에서 단일 유전자가 만들어지는 과정은 일반화된 사실이지만, 이웃하는 두 개의 유전자가 한 개로 융합하는 형성과정을 분자생물학적으로 규명한 것은 이번이 세계적으로 최초의 연구결과입니다.

특히 이번 연구는 기존의 단일 유전자와는 다른 새로운 구조의 유전자가 인체의 세포내에서 일반적으로 만들어 지고 있다는 것을 입증한 것으로 향후 유전자 연구에 대한 새로운 패러다임을 제시하고 있습니다.

연구팀은 인간의 세포 내에는 극히 미량이지만 다양한 형태의 "이웃 간 융합유전자" 및 그 변이 유전자들이 생성되고 있을 것으로 예상하고 있으며, 이들의 규명은 인간유전체 청사진(human genome blueprint landscape)을 보다 완벽하게 이해하는 새로운 전환점이 될 것으로 보고 있습니다.

이번 연구결과는 유전체분야의 권위 있는 전문 학술지 "기능 및 통합 유전체 (Functional & Integrative Genomics)" 1월호 온라인 속보판에 게재되었습니다.
(논문명 Novel mechanism of conjoined gene formation in the human)

<연 구 개 요> 인간의 유전자는 약 2만 5000개 정도로 알려져 있지만, 백만 개 이상에 달하는 단백질을 만들기 위해서는 턱없이 부족한 숫자이다. 이러한 불일치성은 다양한 형태의 변이유전자의 존재 가능성 및 miRNA와 같은 전혀 새로운 조절인자들이 존재할 것으로 암시하고 있다. 융합유전자(fusion gene)는 대표적인 변이 유전자로서, 그 형성기작에 따라서 크게 3가지로 분류되는데, 특히 이들은 암 조직 세포에서 빈번하게 발견되기 때문에 암 발생, 진단 및 치료기전 연구의 분자표적으로서 주목 받고 있다.  ○ 이질 염색체간 융합유전자 (Inter-chromosomal fusion gene) : 서로 다른 염색체의 일부가 위치 이동을 통해 서로 다른 두 개 의 유전자가 융합하여 만들어 진 새로운 유전자  ○ 동일 염색체내 융합유전자 (Intra-chromosomal fusion gene) :  동일한 염색체내에서 일부가 위치 이동을 통해 두 개의 유전자가 융합하여 만들어 진 새로운 유전자  ○ 발현된 전사체 기반 융합유전자 (Trans-splicing-based fusion gene) : 이질 혹은 동일한 염색체내에 존재하는 두 개의 유전자가 각자 전사체를 만들어 진 후, 두 개의 전사체가 서로 융합하여 하나가 된 융합 유전체 이와는 구별되는 변이 융합유전자는 "이웃 간 융합유전자(conjoined gene)"로서, 동일한 염색체내에서 서로 이웃하고 있는 두 개의 유전자가 융합하여 새롭게 한 개의 유전자가 되는 현상을 말한다. 이 유전자는 일부 암 세포 주에서 극히 드물게 발견되었으며, 임상적으로는 혈액암 및 정신분열증과의 연관성이 보고되고 있다. 최근 DNA sequencing 기술의 발달과 함께 (NGS : Next Generation Sequencing), 이러한 유전자 단편들이 인간 (800개), 마우스 (270개), 초파리 (227개) 등에서 발견되고 있으나, 유전자로서의 완전한 구조 및 형성기전에 대해서는 거의 알려지지 않고 있었다. 박홍석 박사팀은 인간과 가장 유사한 특징을 갖고 있는 침팬지의 유전체를 규명해 왔다. 인간과 침팬지 DNA 정보의 차이는 불과 1%이며 (박홍석 박사 발표, Science, 2002), 인간과 침팬지는 약 500만 년 전에 공통조상에서 분리되어 독자적 진화를 하였다는 것을 규명하였다 (박홍석 박사 발표, Nature Genetics, 2006). 최근에는 침팬지와 인간의 성문화의 차이는 인간유전자의 독자적 진화를 촉진시켰다는 연구결과를 발표하였다. 본 연구는 이러한 연구과정에서 발견한 5개의 침팬지 "이웃 간 융합유전자 (Conjoined Gene)"를 이용하여, 인간 세포에서 그 실체를 조사한 결과이다.   ○ 그 결과, 인간에게도 침팬지와 동일한 구조의 융합유전자가 존재한다는 것을 입증하였으며, 특히 이들로부터 파생되는 새로운 변이 융합 유전자 57 종을 발견하여 구조를 비교분석하였다.  ○ 서로 다른 두 개의 유전자가 한 개로 융합할 때, 융합의 선행 모체 유전자에 존재하는 유전자 합성 종결 신호(termination code)가 반드시 제거된다는 것을 발견하였다. 또한 후행 모체 유전자에 존재하는 하는 종결 신호는 전혀 새로운 부위에서 새롭게 생성되는 매우 독특한 규칙성이 있다는 새로운 사실을 발견하였다.  ○ 특히, 이 과정에서 이웃하는 두 개의 모체 유전자 사이(intergenic region)에서 새로운 유전자 서열이 만들어지는 경우(exon creation), 이들 대부분이 그 동안 생명현상에서 그 역할이 불분명했던 DNA 영역(전이성 DNA: transposable element)이라는 것을 밝혔다.  ○ 또한, 본 연구진은 "이웃 간 융합 유전자"는 정상조직 세포와 암 조직 세포에서 모두 만들어지고는 있지만, 일부 융합유전자는 특정 암 조직 세포에서만 존재한다는 것을 확인하였으며, 이러한 융합유전자는 향후 암 진단 및 치료를 위한 새로운 분자표적으로 활용성이 높을 것으로 기대하고 있다.

<박홍석 박사> 1. 인적사항   ○ 소 속 : 한국생명공학연구원 유전체자원센터장       (겸) 과학기술연합대학원대학 교수   2. 학력   1981 - 1985  전남대학교 자연과학대학 생물학과(학사)      1985 - 1987  성균관대학교 이과대학 유전학과(석사)    1992 - 1995  일본 Kyoto Institute of Technology 분자세포유전학(박사) 3. 경력사항   2000 - 현재  한국생명공학연구원, 선임연구원, 책임연구원   2004 - 현재  한국생명공학연구원 미래정책부장 (유전체연구단장/센터장)   2004 - 현재  (겸) 과학기술연합대학원대학 교수     2007 - 현재     교과부?유전체정보생산연구사업, 연구책임자   2001 - 2004   침팬지게놈국제공동연구 한국대표   1998 - 2000   일본 이화학연구소 선임연구원 (인간게놈프로젝트 팀리더)   1997 - 1998   일본 국립유전학연구소 연구원     4. 학회활동   2008 - 현재   Genomics & Informatics 편집위원   2003 - 현재   HUGO (Human Genome Organization) 정회원 5. 전문 분야 정보   - 인간을 포함한 동/식/미생물 유전체 연구 6. 인간과 침팬지 관련 주요발표논문 :   - 인간 21번 염색체 해독 (Nature, 2000)   - 인간 게놈 해독 (Nature, 2002)   - 인간과 침팬지 게놈 비교 물리지도 완성 (Science, 2002)   - 침팬지 21번 염색체 해독 (Nature, 2004)   - 침팬지 Y 염색체 해독 (Nature Genetics, 2005)   - 인간 11번 염색체 해독 (Nature, 2006)   - 한국인 유전자 영역 선택적 게놈 해독 (Genome, 2010)   - 인간과 침팬지 유전자 변화 (Functional & Integrative Genomics, 2011)    ※ 기타, 한우, 돼지, 식물, 미생물등 유전체 연구 논문 70편