셍체리듬 호르몬 멜라토닌이 척수신경 회복에도 관여

멜라토닌(melatonin)은 일반적으로 빛의 자극에 따라 주로 밤에 분비되어 생체리듬을 조절하는 호르몬의 하나로 알려져 왔습니다.

최근 이러한 멜라토닌이 강력한 항산화 효능과 함께 신경세포 보호작용을 가지는 것으로 보고되면서 멜라토닌의 효능을 규명하고, 치료적으로 활용할 수 있는 방안에 대해 활발한 연구가 진행되고 있습니다.

□ 한국생명공학연구원(KRIBB) 국가영장류센터 장규태 박사팀이 인제대 홍용근 교수팀과 공동으로 멜라토닌(melatonin)이 신경보호 및 기능회복에 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈습니다.

연구팀은 지난해 멜라토닌의 투여와 운동치료를 병행하는 것이 효과적인 결과를 가져올 수 있다는 리뷰 논문을 게재한 이후, 척수손상 동물모델에서 멜라토닌의 신경 보호작용 및 기능회복 능력을 검증하는 연구를 진행했습니다.

24시간 내내 빛에 노출시킨 척수손상 동물 실험군과 12시간 주기로 낮과 밤의 조건을 만들어준 척수손상 실험군을 대상으로 운동능력과 조직내부에서 발현하는 각종 유전자들을 비교해 본 결과, 12시간 주기로 빛에 노출된 실험군이 24시간 노출군에 비하여 운동기능 회복이 1.5배 증가하는 것으로 나타났습니다.

또 24시간 빛에 노출시킨 상태에서 멜라토닌을 규칙적으로 투여하자 운동기능 회복효과가 1.2배 정도 증가하는 것으로 나타났습니다.

구분	멜라토닌 미 투입 (SCI)	멜라토닌 투입 (SCI + MT)
24시간 빛 노출 (LL)	6.4점	7.9점
12시간 낮+밤 (L/D)	10.0점	11.36점

이에 따라 생체 내에서 빛이 없는 어두운 밤에 자연적으로 생산되는 멜라토닌이 신경회복에 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였고, 인위적인 멜라토닌 투여로 기능회복이 가능하다는 것을 확인했습니다.

또 멜라토닌의 작용 기전에 대한 연구를 통해 멜라토닌이 척수손상 후 염증반응을 조절하여 이차적 손상을 방지하고, 운동기능의 회복을 촉진시킬 수 있다는 것을 밝혀냈습니다.

이번 연구 결과는 생리학/내분비학/신경과학 분야의 권위 있는 학술지인 'Journal of Pineal Research' 1월호에 게재되었습니다.

척수손상이후 멜라토닌의 투여와 낮과 밤의 조절 통해 운동기능의 회복이 증가하는 것을 보여준다.
● 하루 종일 빛에 노출시킨 조건(LL)과 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서 각각 멜라토닌을 투여한 그룹(MT)과 투여하지 않은 그룹(SCI)으로 나누어 뒷다리의 움직임 정도를 수치화하여 평가하였다.
● 두 가지 환경적인 조건에서 모두 멜라토닌을 투여한 그룹이 손상후 14일 째부터 운동기능 회복이 멜라토닌을 투여하지 않은 대조군에 비해 유의하게 증가하였다.
● 그리고 척수손상 이후 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서는 21일 째에 뒷다리의 운동기능 점수가 21점 만점에 10.0점을 기록하였지만, 하루종일 빛에 노출시킨 조건에서는 6.4점에 그쳐, 밤에도 불을 키고 빛에 계속 노출될 경우 자연회복 능력이 약 1.5배 떨어지는 것으로 나타났다.
● 이는 밤에도 계속해서 빛에 노출될 경우, 멜라토닌이라는 호르몬의 분비가 부족하게 되어 기능회복에 지연을 초래할 수 있음을 암시한다. 또한, 멜라토닌을 추가적으로 투여받게 되면, 자연치유에 의한 기능회복이 더욱 촉진될 수 있음을 보여주고 있다.

척수손상이후 멜라토닌의 투여와 낮과 밤의 조절 통해 염증유발과 관련된 iNOS의 발현이 감소하는 것을 보여준다.
● 하루 종일 빛에 노출시킨 조건(LL)과 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서 각각 멜라토닌을 투여한 그룹(MT)과 투여하지 않은 그룹(SCI)으로 나누어 염증유발과 관련된 것으로 알려진 iNOS의 발현을 RT-PCR로 분석하여 평가하였다.
● 모든 그룹에서 척수손상 이후 3일째부터 iNOS의 발현이 현저하게 증가하였다가 시간이 지나면서 점차 감소하는 경향을 나타낸다.
● 두 가지 환경적인 조건에서 모두 멜라토닌을 투여한 그룹이 손상후 28일 째에 iNOS의 발현이 멜라토닌을 투여하지 않은 대조군에 비해 유의하게 감소하였다.
● 그리고 척수손상 이후 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서보다 하루종일 빛에 노출시킨 조건에서 iNOS의 발현 감소폭이 현저하게 줄어들어서, 28일 째에는 1.5배 더 높은 수준을 유지하였다. 
● 이는 밤에도 계속해서 빛에 노출될 경우, 멜라토닌이라는 호르몬의 분비가 부족하게 되어 염증반응의 조절이 정상적으로 이루어지지 않는 결과를 초래할 수 있음을 암시한다. 또한, 멜라토닌을 추가적으로 투여받게 되면, 자연치유 능력이 더욱 향상될 수 있음을 보여주고 있다.

척수손상이후 멜라토닌의 투여와 낮과 밤의 조절 통해 신경세포손상과 각종스트레스에 반응하는 GFAP의 발현이 감소하는 것을 보여준다.
● 하루 종일 빛에 노출시킨 조건(LL)과 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서 각각 멜라토닌을 투여한 그룹(MT)과 투여하지 않은 그룹(SCI)으로 나누어 신경세포손상과 각종스트레스에 반응하는 것으로 알려진 GFAP의 발현을 RT-PCR로 분석하여 평가하였다.
● 척수손상 이후 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서보다 하루종일 빛에 노출시킨 조건에서 GFAP의 발현은 3일 째부터 현저하게 증가하여 약 1.5배 높은 수준을 보였다. 이후 시간이 지남에 따라 점차 감소하는 경향을 나타냈으며, 멜라토닌을 투여한 그룹이 더욱 유의하게 감소하였다.
● 이는 밤에도 계속해서 빛에 노출될 경우, 멜라토닌이라는 호르몬의 분비가 부족하게 되어 신경세포의 손상과 조직내부의 각종 스트레스의 조절이 정상적으로 이루어지지 못함을 암시한다. 또한, 멜라토닌을 추가적으로 투여받게 되면, 자연치유 능력이 더욱 향상될 수 있음을 보여주고 있다.

척수손상이후 멜라토닌의 투여와 낮과 밤의 조절을 통해 근위축 관련 마커인 MAFbx의 발현이 감소하는 것을 뒷다리 근육 plantaris에서 확인.
● 일반적으로 척수손상 이후, 손상된 척수아래로부터 나가는 척수신경이 근육을 제대로 지배하지 못하여 하지의 근위축이 발생하는 것으로 알려져 있다.
● 하루 종일 빛에 노출시킨 조건(LL)과 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서 각각 멜라토닌을 투여한 그룹(MT)과 투여하지 않은 그룹(SCI)으로 나누어 근위축과 관련된 MAFbx 유전자의 발현을 RT-PCR로 분석하여 평가하였다.
● 모든 그룹에서 척수손상 이후 3일째부터 MAFbx의 발현이 현저하게 증가하였다가 시간이 지나면서 점차 감소하는 경향을 나타낸다.
● 척수손상 이후 12시간 주기로 빛과 어둠을 교대로 제공한 조건(LD)에서보다 하루종일 빛에 노출시킨 조건에서 MAFbx의 발현은 유의적으로 높은 수준을 유지하였다(p<0.05).
● 이후 시간이 지남에 따라 점차 감소하는 경향을 나타냈으며, 멜라토닌을 투여한 그룹이 더욱 유의하게 감소하였다.
● 이는 밤에도 계속해서 빛에 노출될 경우, 멜라토닌이라는 호르몬의 분비가 부족하게 되어 하지의 근위축이 더욱 심해 질 수 있음을 암시한다. 또한, 멜라토닌을 추가적으로 투여받게 되면, 자연치유 능력이 더욱 향상될 수 있음을 보여주고 있다. 


 용  어  설  명

SCI(spinal cord injury) : 

척수손상

LL :
24시간 내내 빛에 노출시키는 조건

L/D :
12시간은 빛에 노출시키고 12시간은 빛을 차단시키는 조건을 주기적으로 반복하는 조건

spinal cord :
척수. 척추내에 위치하는 중추신경계의 일부분.
위에서부터 목척수, 등척수, 허리척수, 엉치척수로 구분됨. 내부는 바깥쪽의 백색질과 안쪽의 회색질로 구분된다.
척수의 아래끝은 척수 원뿔이라 하며 첫번째 허리뼈 높이까지 내려온다.
뇌와 말초신경사이의 신경 통로 역할을 하며 척수반사(예: 무릎반사)에서는 뇌를 통하지 않고 반사의 중추 작용을 한다.

BBB :
Basso, Beattie, and Bresnahan test를 줄인말.
척수손상 랫드나 마우스 모델에서 뒷다리의 움직임 정도를 점수화하여 객관적인 운동기능평가를 하기위해 만든 평가 척도. 0점~21점으로 구성됨

iNOS :
inducible nitric oxide synthase. 생체 내에서 염증 반응에 동반하는 일산화질소(NO) 생성을 담당하는 효소

muscle atropy :
근위축. 근육 조직의 크기가 원래의 크기에 비하여 줄어드는 것

MAFbx :
muscle atrophy F-box, 근위축 관련 유전자

plantaris :
족저근(장딴지빗근). 발목을 아래로 굽힐 때 사용됨

<장규태 박사 프로필>   ■ 학력   1983～1987  국립 경상대학교 동물생명과학 (학사)   1987～1992  국립 경상대학교 동물번식생리학 (석사)   1993～1997  일본 동경대학교 수의생리학 (박사)   ■ 주요 경력  2004 ~ 현 재  Journal of Reproduction and Development, Editor    2005 ~ 현 재  한국생명공학연구원 국가영장류센터 센터장  2007 ~ 2008  국가과학기술위원회 기획·예산 조정전문위원회 전문위원  2007 ~ 현 재  산업기술유출 보호방지위원회 BT전문위원회 위원장   2008 ~ 현 재  과학기술연합대학원대학교 교수  2009 ~ 현 재  한국과학기술원(KAIST) 생명과학과 겸직교수  2010 ~ 2011  국가과학기술위원회 사회기반기술 전문위원회 전문위원  2010 ~ 현 재  World Journal of Stem Cells, Editor  2011 ~ 현 재  한국과학기술단체총연합회 과학기술정책위원 ■ 연구분야  ㅇ 영장류 체세포 복제 및 줄기세포 확립  ㅇ 영장류 질환 모델 개발 ■ 주요 연구업적  ㅇ Beneficial effects of endogenous and exogenous melatonin on neural reconstruction and functional recovery in an animal model of spinal cord injury. (J PINEAL RES 52(1):107-119, 2012)  ㅇ Inhibition of collagen deposit in obstructed rat bladder outlet by transplantation of superparamagnetic iron oxide-labeld human mesenchymal stem cells as monitored by molecular magnetic resonance (MR) imaging. (CELL TRANSPL in press, 2011)  ㅇ Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. (J ALZHEIMERS DIS 25(3):517-23, 2011)  ㅇ Peroxiredoxin II preserves cognitive function against age-linked hippocampal oxidative damage. (NEUROBIOL AGING 32(6):1054-68, 2011)  ㅇ Supplementation with estradiol-17β improves porcine oocyte maturation and subsequent embryo development. (FERTIL STERIL 95(8):2582-4, 2011)  ㅇ Melatonin plus exercise-based neurorehabilitative therapy for spinal cord injury. (J PINEAL RES 49(3):201-9, 2010)  ㅇ Nucleologenesis and embryonic genome activation are defective in interspecies cloned embryos between bovine ooplasm and rhesus monkey somatic cells. (BMC DEV BIOL 9:44-58, 2009)  ㅇ Effects of progranulin on blastocyst hatching and subsequent adhesion and outgrowth in the mouse. (BIOL REPROD 73(3):434-42, 2005)  ㅇ Regulation of blastocyst migration, apposition, and initial adhesion by a chemokine, interferon gamma-inducible protein 10 kDa (IP-10), during early gestation. (J BIOL CHEM 278(31):29048-56, 2003)  ㅇ Development of obesity in transgenic rats with low circulating growth hormone levels : involvement of leptin resistance. (EUR J ENDOCRINOL 143(4):535-41, 2000)