우리얘기

I. 서   론
 
 대사증후군은 복부비만, 고지혈증, 고혈압, 간지방증, 고혈당(당뇨병) 등이 함께 동반되는 질병으로 그 발병 빈도가 급격히 증가하고 있다.
흔히 "성인병"으로 알려진 이들 질병이 서로 연관되어 있음을 인지하고 이를 "대사증후군"이라 명명하였으며, 전 인구의 5명 중 1명이 적어도 두 개 이상의 요소를 앓고 있을 정도로 사회적, 의료적으로 큰 문제가 되고 있다.
대사증후군은 방치할 경우 심혈관이나 뇌질환을 비롯한 각종 합병증으로 결국 사망에 이르게 된다.
 
대사증후군에서 흔히 발견되는 비알콜성 지방간 질환은 간에 과도한 지방이 축적되는 병이며, 이는 대사증후군의 발병과 악화에 관여한다고 알려져 있다.
또한 지방간이 지속되면 지방간염이나 간경변증 등 돌이킬 수 없는 간 손상을 유발할 수도 있기 때문에 지방간의 원인과 치료에 많은 연구가 집중되어 왔다.
그 결과로 간에서 지방을 축적하는 경로가 밝혀졌고, 그 경로를 조절하는 대표적인 전사인자로서 sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c)와 carbohydrate responsive element-binding protein(ChREBP)가 소개되었다. 이들 전사인자는 지방대사에 관여되는 각종 효소들의 발현을 유전자 수준에서 증가시켜 지방 축적을 증가시키게 된다.

간은 체내 대사를 총괄하는 중심 장기이며, 체내 지방대사의 센터인 만큼, 간 자체에도 지방을 소량 저장할 수 있다. 물론 체내에서 가장 큰 지방 저장고는 지방조직이며, 비만은 주로 지방세포의 수가 증가하거나 커지는 것에 의한다. 비만이 유발되면 체내의 전체 지방 총량이 증가하기 때문에 간에서도 지방 저장이 증가하게 되며, 이것이 바로 지방간의 원인이라 생각되고 있다.
 
지방간에서 축적되는 중성지방은 글리세롤에 지방산이 3개가 결합된 모양을 가지고 있다. 간에서 중성지방이 축적되는 경로는 3가지로 나눌 수 있다.
첫째는 지방산의 합성 경로, 둘째는 지방산의 세포내 수송 경로, 셋째는 지방산과 글리세롤로부터 중성지방의 합성 경로이다. 그런데, 앞서 말한 SREBP1c와 ChREBP는 주로 지방산의 합성 경로의 효소들을 주로 발현시킨다.
앞서 말한 세 가지 경로 중 지방산의 합성은 탄수화물로부터 지방산이 합성되는 것을 의미하기 때문에, 서구화된 식이로부터 발병하는 고지방 섭취형 지방간을 설명하기에는 한계가 있다.
이미 체내에서 섭취한 지방산의 양이 증가한 경우에는 지방산 합성 경로가 큰 기여를 하지 못할 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 과거 이삼십년 이상 간지방증은 SREBP1c나 ChREBP를 주축으로 설명되어 왔다.
  위 두 전사인자가 정상적으로 간에 존재하는 것에 반해, 또 다른 전사인자인 PPARγ는 정상적인 간에는 존재하지 않기 때문에 몇 년 전까지만 해도 간지방증 연구에서 거의 무시되어 왔다.
PPARγ는 원래 지방조직에서 지방 축적을 진두지휘하는 전사인자이다.
그런데, 이 전사인자가 지방간에서 발견되고 역할을 한다는 사실이 최근 몇 년 사이에 대두되었다.
또한 PPARγ가 간에서 증가할 경우 (원래 간에는 없고 지방조직에 많은) 지방세포 특이 유전자들이 간에도 발현된다는 사실이 밝혀졌다.
이들 결과는 PPARγ가 실제로 임상에서 발견되는 지방간에 더 중요할지도 모른다는 근거를 제시하고 있다.
그러나 지방간과 PPARγ의 연관성 연구는 두 가지 측면에서 제한점을 가지고 있었다.
첫째는 PPARγ 관련 연구가 유전자 변형 동물(genetically modified animal)에서 주로 이루어져 실제로 자연스런 지방간 모델에서 이루어지지 못했고, 둘째는 이들 연구가 PPARγ의 주된 활동 장소인 지방조직의 영향을 거의 배제하지 못했다는 점이다.
 
본 연구팀은 마우스의 여러 종에서 대사 질환의 차이를 연구하던 중, 마우스의 어떤 종(C3H 마우스)에서는 고지방 식이를 해도 지방간이 유발되지 않음을 발견하였다.
이 모델의 특성을 이용하여 위에 설명한 "지방간과 PPARγ의 관련성"을 자연적인 모델에서 입증할 수 있었으며, 나아가 PPARγ에 의해 발현되는 유전자 분석을 통해 MGAT1이라는 유전자의 새로운 기능을 규명하게 되었다.

 
II. 본   론

1) PPARγ가 고지방 식이 후의 지방간 발병에 중요함을 입증한 결과

마우스에 고지방 식이를 하면 살이 찌게 되고 혈당에 이상이 오며 지방간이 유발되기 때문에 당뇨/비만 연구 모델로 널리 이용되고 있다. 실험에 이용되는 여러 가지 마우스 종(species) 중에서 보통 C57BL/6(B6 마우스라 부름)가 가장 비만과 당뇨가 잘 유발되는 것으로 알려졌다.
그 후 B6 마우스와는 다른 반응을 보이는 다른 종에서 왜 식이에 다른 반응을 보이는지에 대한 연구가 산발적으로 이루어졌다.
 
본 연구의 기초가 된 것은 B6 마우스와 C3H 마우스의 대사 반응과 질병 유발의 차이를 발견한 것이다. 고지방식이(high fat diet, HF)를 하였을 때 C3H 마우스에서는 B6와 달리 비만에 의한 고혈당 현상이 일어나지 않고, 지방간이 나타나지 않았다.
C3H의 체중 증가는 내장지방보다는 주로 피하지방의 증가에 의한 것으로 보였기 때문에 C3H 마우스는 임상에서 비만이지만 대사적으로 위험하지 않은 마우스 모델이라 할 수 있다는 새로운 대사질환 마우스 모델을 제시하게 되었다.
 
두 마우스 종간의 가장 커다란 분자적 차이는 C3H mice의 간에서 PPARγ가 발현되지 않는다는 것이며, 이에 의해 지방간 발병 여부가 달라지는 것으로 생각되었다. (Fig. 1 설명 참조)

그림에서 A는 B6와 C3H에서 모두 고지방 식이를 하면 체중이 상당히 증가하는 결과를 보여주고 있다.
그러나 B에서 보듯이 C3H는 고도 비만에도 불구하고 혈당이 정상으로 유지되고 있다.
C와 D에서 보듯이 C3H는 간에 지방 축적이 없다(이 그림에서 지방은 빨간 색으로 염색되어 있음). E에서 B6 마우스는 지방간과 함께 PPARγ 발현이 매우 증가하지만, C3H 마우스는 PPARγ 발현이 전혀 보이지 않고 있다.

그 이후로 PPARγ가 발현되지 않는 C3H 마우스에 PPARγ를 발현시키면 지방간이 유발되는지를 확인하였고, PPARγ를 발현할 수 있는 아데노바이러스를 제조하여, 이를 마우스의 꼬리정맥으로 주입하고 그 결과를 관찰하는 실험도 시행하였다.
간에 PPARγ를 과발현한 경우 타겟 유전자인 aP2/422, CD36, ADRP와 같은 유전자들의 발현이 관찰된 것은 기존 발표된 연구와 상응하였다.
이들 유전자는 원래 간에 발현하지 않고 지방세포에 발현되는 유전자이나, PPARγ에 의해 간에서 발현되는 것으로 알려졌다.
또한 이들 유전자의 발현과 함께 간에서 지방 축적이 매우 높은 수준으로 증가하고 있음을 밝혀, PPARγ가 지방간의 발생에 핵심 역할을 한다는 것을 직접적으로 증명하였다.

2) 지방간에서 MGAT1이 발현됨을 규명한 결과

위 모델에서 간의 지방 축적의 차이를 직접 분석하기 위해서 mRNA microarray를 실시하고, 이에 따라 지방 축적에 영향을 미치는 유전자를 (1) 지방산 합성 경로, (2) 지방산 수송, (3) 중성지방의 합성 경로에 따라 분류하여 그 발현 정도를 분석하였다.
이렇게 하여 B6 마우스에서 지방 축적이 크게 증가하는, 혹은 C3H 마우스에서 지방 축적이 잘 되지 않는 원인이 되는 유전자를 파악하려 하였다. 

MGAT1을 억제하는 경우 지방간을 감소시킬 것으로 예상하고 MGAT1의 발현을 억제할 수 있는 아데노바이러스-shRNA 시스템을 셋업하였으며, 다음과 같이 3가지의 모델에서 이를 조사하였다.
(1) PPARγ의 과발현에 의한 지방간 모델, (2) 고지방 식이에 의해 발생한 지방간 모델, (3) 유전적으로 비만이 초래된 ob/ob mice의 지방간 모델에서 그 억제 효과를 관찰하였다.
 
그 결과, 3가지 모델에서 모두 MGAT1을 억제하였을 때 지방간이 드라마틱하게 감소하였다.
이는 MGAT1이 고지방 식이에 의한 지방간 발생을 억제할 수 있는 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 의미하는 매우 중요한 결과이다.
또한 혈당조절 역시 개선되었음을 포도당 부하 검사 결과로 확인할 수 있었고, 체중도 감소함을 보였다. (Fig. 6 설명 참조)

그림에서 A는 실험 모델을 설명한다.
12주 동안 고지방식이를 하여 비만/당뇨/지방간을 유발해 놓고, 여기에 MGAT1 억제바이러스를 주입한 후 1주일 후 쥐를 희생하여 실험하였다.
C에서 보듯이 간의 지방축적(하얀 방울로 보임)이 많이 감소하였다. F는 체중도 감소함을 보여주고 있고, G는 혈당조절도 개선됨을 보여주고 있다.
비슷한 실험 결과를 ob/ob 마우스에서도 얻을 수 있었다. 이는 모두 MGAT1 억제의 지방간 치료 효과를 보여주고 있다.

4) 결과의 요약과 지방간의 메커니즘의 설명

본 논문에서는 이 결과를 바탕으로 고지방식이에 따른 지방간의 메커니즘을 제시하였다. 즉, 정상적인 간에서는 SREBP와 ChREBP가 작용하고, 이들은 생리적 범위 내에서 지방 합성 및 지방 축적을 하게 된다.
특히 탄수화물을 지방산으로 변화시켜 간의 지방 축적을 담당하게 된다. 그러나 이들 전사인자들이 조절하는 지방 대사 경로는 적어도 고지방식이에 의한 지방간에서는 큰 역할을 하지 못하는 것으로 보인다.
고지방식이로 체내에 지방산이 증가한 상황에서는 (정상 간에서 없는) PPARγ의 발현이 증가하게 되며, 이로 인해 지방산 수송 및 중성지방 합성 경로가 증가하는 것으로 생각된다.
중성지방 합성은 정상적으로는 발현이 없는 MGAT1이 크게 증가하기 때문이라고 보이며, 따라서 이 효소가 치료를 위한 주 타겟이 될 수 있을 것으로 전망할 수 있다. (Fig. 7 설명 참조)

그림에서 중앙에 그려진 GPAT, AGPAT, DGAT은 간의 정상 기능을 위해 존재하는 "클래식 중성지방합성 경로"이다. (아직 더 증명을 해야 하지만) 이 클래식 경로는 지방간이 되었을 때도 기능이 크게 증가하는 것 같지는 않다.
고지방식이를 했을 때는 PPARγ가 증가하여 (그림에서 핵-nucleus- 내에서) 여러 유전자의 발현을 증가시키는데, 이 중에 MGAT1은 "대용적(alternative) 중성지방합성 경로"를 증가시키게 된다.
바로 이 대용적 경로가 증가하는 것이 고지방식이에 의한 지방축적 증가의 근본적인 원인이라 생각된다.
따라서 MGAT1을 억제하게 되면 이런 대용적 경로를 원천 차단하게 되어 중성지방 합성을 감소할 수 있게 되는 것으로 생각된다.

III. 결   론

본 연구의 결과를 요약하면 다음과 같다.
첫째, 서구화된 식생활과 유사한 고지방식이에서 초래되는 지방간에서는 기존에 알려진 지방산 합성과정보다는 지방산 수송이나 중성지방 합성 경로가 더 큰 기여를 하며, 이 경로는 PPARγ에 의해 촉진된다.
둘째, PPARγ는 정상적으로는 간에 발현이 미약하지만, 고지방식이에 의해 활성화되어 지방 축적과 관련된 여러 유전자의 발현을 유도한다.
셋째, PPARγ는 알려진 몇 가지 유전자와 함께 MGAT1의 발현을 증가시키며, MGAT1은 중성지방 합성을 크게 촉진시킨다. 넷째, MGAT1을 억제하였을 때 지방간 모델에서 중성지방의 축적이 크게 감소하는 치료 효과를 보였다.
따라서 결론적으로 본 연구에서 아직까지 알려지지 않았던 지방간 질병에서의 지방대사 경로를 제시하였고, 그 경로가 매우 훌륭한 치료 타겟이 될 수 있음을 증명한 것이 본 연구의 핵심이라 하겠다.

<김재우 교수>

4. 주요연구업적

Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis. Proc Natl Acad Sci U S A Published online before print Aug 6, 2012, doi: 10.1073/pnas.1203218109

Lee H, Lee YJ, Choi H, Ko EH, Kim JW. Reactive oxygen species facilitate adipocyte differentiation by accelerating mitotic clonal expansion. J Biol Chem 284:10601-10609, 2009

Kim JW, Tang QQ, Li X, Lane MD. Effect of Phosphorylation and S-S Bond-induced Dimerization on DNA Binding and Transcriptional Activation by C/EBPβ. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 1800-1804, 2007

Kim JW, Molina H, Pandey A, Lane MD. Upstream Stimulatory Factors Regulate the C/EBPα Gene During Differentiation of 3T3-L1 Preadipocytes. Biochem Biophys Res Commun 354: 517-521, 2007

Park SK, Oh SY, Lee MY, Yoon S, Kim KS, Kim JW. CCAAT/Enhancer Binding Protein and Nuclear Factor-Y Regulate Adiponectin Gene Expression in Adipose Tissue. Diabetes 53: 2757-2766, 2004

2. 학력
 ○ 1999 : 인제대학교 미생물학과 졸업
 ○ 2011 : 연세대학교 의과대학 의과학과 박사
 
3. 경력사항
 ○ 2011-현재 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 박사후연구원

4. 주요연구업적

Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012
( in press)

Jung HS, Lee YJ, Kim YH, Paik S, Kim JW, Lee JW. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma/Signal Transducers and Activators of Transcription 5A Pathway Plays a Key Factor in Adipogenesis of Human Bone Marrow-Derived Stromal Cells and 3T3-L1 Preadipocytes
Stem Cells and Development. February 10, 2012, 21(3): 465-475.

Lee H, Lee YJ, Choi H, Ko EH, Kim JW. Reactive Oxygen Species Facilitate Adipocyte Differentiation by Accelerating Mitotic Clonal Expansion. The Journal of biological chemistry. 2009 April 17; 284(16): 10601?10609

Koh YK, Lee MY, Kim JW, Kim M, Moon JS, Lee YJ, Ahn YH, Kim KS. Lipin1 is a key factor for the maturation and maintenance of adipocytes in the regulatory network with CCAAT/enhancer-binding protein alpha and peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2. The Journal of biological chemistry. 2008 Dec 12;283(50):34896-906

1. 배 경

자기공명영상(MRI)는 수술 없이 해부학적 정보를 실시간으로 얻을 수 있는 방법으로 인체 내부를 영상화할 수 있는 방법 중 하나이다. 임상에서 사용되는 다른 방법인 PET에 비해 선명한 영상을 얻을 수 있으며, CT에 비해서는 감도가 훨씬 우수하다.
MRI에서 보다 더 명확한 영상을 얻기 위해서는 조영제(contrast agent)가 필수적이다. 조영제는 조직 간의 대비를 더욱 명확하게 하여 정확한 판독이 이루어지도록 돕고 있으며, 최근에는 분자 생물학적인 지식을 바탕으로 분자 수준의 생명현상을 영상화 하려는 연구들도 꾸준히 이루어지고 있다.

현재 사용되는 MRI조영제는 상자성(paramagnetic) 화합물과 자성 나노입자로 구분할 수 있다. 가돌리늄 이온(Gd3+)이나 망간 이온(Mn2+)으로 대표되는 상자성 화합물 조영제는 T1조영제라 부르며, MRI영상에서 해당 부위가 밝아지는 효과가 있다. 현재 사용되는 MRI 조영제의 대부분은 가돌리늄 이온을 기반으로 하는 T1조영제로 혈뇌장벽의 손상, 혈관계의 분포 및 이상여부 등을 진단하는 데 사용되고 있다. 하지만 T1 조영제는 감도가 비교적 떨어지기 때문에 분자 및 세포 수준의 보다 더 정밀한 진단에는 적합하지 않으며 가돌리늄 이온의 독성에 의한 신원성전신섬유증(NSF) 등의 부작용이 있다. 이러한 부작용 때문에 T1 조영제는 체내에서 빠른 시간 안에 배출 되어야 하며, 이는 장기간에 걸친 지속적인 체내의 변화를 관찰하는 데에는 적합하지 않다.

자성 나노입자는 현재 산화철로 이루어진 초상자성 나노입자가 T2 조영제로 각광받고 있다. T2 조영제는 MRI 장비 내에서 자장교란을 통해 MRI 영상에서 해당 부위를 어둡게 만든다. 산화철은 생체 적합성이 높은 물질로 주성분인 철은 주입 후 분해되어 체내에서 철을 필요로 하는 헤모글로빈 등에 활용된다.
현재 사용되는 T2 조영제가 T1 조영제에 비해 감도가 우수하기는 하지만, 생체내의 미묘한 생명현상을 영상화 하는 데에는 아직도 한계가 있다. 최근들어 활발히 연구되는 이식된 줄기세포의 추적 및 분화, 암세포의 전이 과정 및 면역세포의 이동과 같은 세포 수준의 현상을 정확히 판독하기 위해서는 매우 적은 수 혹은 단일 세포를 MR 영상에서 볼 수 있어야한다. 하지만 현재 사용되는 조영제로는 수 천개 이상의 세포를 영상화 할 수 있다. 특히 일반적으로 사용되는 연구용 MRI 기기의 경우 임상용 MRI보다 자기장이 훨씬 강하고, 관찰하는 영역이 좁기 때문에 임상용 영상보다 신호가 강하며 영상의 해상도도 훨씬 높다. 이런 현실을 감안하면 임상에서 세포 수준의 영상을 얻기 위해서는 기존의 조영제와는 비교할 수 없을 만큼 강한 조영효과를 갖는 나노입자가 필요하다고 할 수 있다.

T2조영제의 조영효과는 조영제의 자기적 성질에 의존하기 때문에, 최근 발달한 나노입자의 제조 기술을 이용하면 조영효과를 더욱 더 향상 시킬 수 있다. 비록 몇몇 연구진에 의해서 기존의 조영제에 비해 효과가 뛰어난 나노입자가 발표되었지만, 체내에서 독성을 나타낼 수 있는 망간 및 코발트 이온을 포함하고 있는 한계가 있다.

생체 적합성이 높은 자성 물질인 산화철은 30~120nm 사이에서 자기적 성질이 가장 강한 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도 자연계에서는 해당 사이즈의 나노입자가 매우 오래전부터 존재해왔다. 예를 들어 자성박테리아의 경우 박테리아 내부에 마그네토좀(magnetosome)이라 불리는 30~100nm 사이의 산화철 나노입자가 존재하며, 자성박테리아는 이 산화철 나노입자를 이용하여 나침반처럼 지구의 자기장에 반응할 수 있다.

현재 기술로 자성박테리아 내부의 산화철나노입자를 분리해 낼 수는 있지만, 나노입자의 저비용 대량생산을 위해서는 인위적인 합성이 필요하다. 하지만 강자성체 산화철 나노입자는 나노입자간의 강한 인력이 작용하기 때문에 합성 과정을 조절하기가 매우 힘들어서 현재까지 균일한 크기의 강자성체 산화철나노입자의 합성은 극도로 어려운 것으로 생각되었다.

2. 연구결과

 본 연구에서는 자성박테리아의 마그네토좀과 크기와 모양이 매우 유사한 강자성나노입자(FION, Ferrimagnetic iron oxide nanoparticle)을 화학적 방법으로 합성하였다. FION은 기존에 사용되던 T2 조영제에 비해 자기적 성질은 2배 정도 우수하였으며, MR 조영효과는 상용화된 조영제에 비해 2~3배 정도 뛰어난 것을 확인할 수 있었다. 특히 FION은 최근 개발된 다른 자성 나노입자에 비하면 나노입자 한 개 당 조영효과는 월등히 우수하기 때문에 해당 부위에 극소수의 나노입자만 존재해도 MR 영상을 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 인체에 무해한 철을 주성분으로 하고 있어 임상에서의 적용 가능성도 매우 높다고 할 수 있다. 실제 본 연구를 수행하면서 여러 종류의 세포나 동물에서 이상 현상이 관측되지 않았으며, FION으로 표지된 췌도를 이식받은 쥐의 경우 최대 150일 이상 생존하였다.

FION은 줄기세포, 췌도, 암세포 등 다양한 종류의 세포를 매우 쉽게 표지할 수 있었으며, 세포의 기능에도 거의 영향을 주지 않았다. 그리고 9.4T MRI를 이용하여 FION으로 표지된 세포를 영상화 했을 때, 단일 세포까지 영상으로 얻을 수 있었으며 얻어진 영상은 형광현미경으로 얻은 영상과 정확히 일치하였다. 이러한 단일 세포 영상을 생체 MR영상으로도 얻을 수 있는지 알아보기 위하여 FION으로 표지된 세포를 쥐에 이식한 후 쥐의 뇌를 MRI를 이용하여 관찰하였다. 그 결과 쥐 뇌로 이동한 많은 수의 암세포를 단일 세포 수준으로 관찰할 수 있었다. 이 결과는 혈관 내로 주입된 암세포가 뇌로 이동한 것을 영상화 한 것으로, 추후 암 전이에 관한 연구 등에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

실제 임상으로의 적용을 위하여, FION을 이용하여 이식된 췌도를 MRI로 영상화 하였다. 췌도는 췌장에 있는 기관으로 혈당량을 낮추는 인슐린을 분비한다. 따라서 당뇨병과 매우 밀접한 관련을 갖고 있다. 1형 당뇨의 경우 자가면역반응에 의해 체내에 있는 면역세포가 췌도를 파괴하기 때문에 발생하게 된다. 췌도 이식은 1형 당뇨의 치료방법 중 하나로, 이식된 췌도가 혈당량에 따라 인슐린 분비량을 조절하기 때문에 저혈당 등의 부작용없이 일정한 혈당 수치를 조절할 수 있는 장점이 있다. 하지만 이식에 쓰일 수 있는 췌도의 숫자가 절대적으로 부족하며, 이식후 면역 거부반응으로 이식된 췌도가 파괴되기 때문에 췌도의 기능을 실시간으로 모니터링 하는 것이 매우 시급히 요구된다. 물론 현재 사용되는 혈당량 측적으로도 췌도의 기능을 어느 정도 파악할 수 있지만 일반적으로는 대부분의 췌도가 파괴된 후에야 혈당량에 이상이 나타나는 한계가 있다. 따라서 1) MRI영상을 통해 이식된 췌도를 실시간으로 모니터링 할 수 있어야 하며 2) 표지된 췌도는 정상 췌도와 기능적으로 차이가 없어야 하며 3) 임상용 MRI장비에서 사람의 복부라는 큰 영역을 영상화 했을 때에도 췌도가 MR영상에 선명하게 나타나야한다.

FION을 이용한 췌도 표지는 매우 효율적이고 빠르게 일어났다. 본 연구 결과에서는 단 2시간 동안 표지했을 경우에도 췌도를 MR 영상에서 관찰할 수 있었다. 실제로 췌도를 이식하기 위해 공여자로부터 분리하게 되면 췌도 내부의 혈관이 많이 손상되기 때문에, 신속한 췌도 이식은 매우 중요하다. 따라서 FION은 표지 시간을 단축시켜, 다른 조영제를 사용했을 때에 비해 췌도 이식 성공률이 높을 것으로 기대할 수 있다.

FION으로 표지된 췌도는 정상 췌도와 기능상으로 거의 차이가 없었다. 본 연구에서 당뇨가 유발된 쥐에 FION으로 표지된 쥐를 이식했을 때, 혈당 수치가 정상으로 회복되었으며 이식 후 최대 150일 이상 정상 혈당을 유지하였다. 또한 동종 이식된 췌도의 경우 MRI영상으로 150일까지 확인할 수 있었다. 반면에 이종 이식된 췌도는 면역 거부 반응으로 빠르게 파괴되기 때문에 이식후 하루만 지나도 관찰되는 췌도의 개수가 현저히 감소하였으며, 15일 후에는 췌도를 거의 관찰할 수 없었다. 기존 연구에서 쥐에서 혈당량을 측정하여 췌도의 이상유무를 판단할 때는 췌도의 이종이식후 일주일간은 혈당량이 정상으로 유지되는 등, 실제 췌도의 상태보다 늦게 췌도 면역거부를 짐작할 수 있었다. 반면 본 연구에서는 췌도의 파괴를 거의 실시간으로 알 수 있기 때문에, 실제 임상에서 면역 거부에 의한 이상에 보다 빠르게 대응할 수 있을것이다.

마지막으로 임상에서의 적용 가능성을 알기 위해, 사람과 크기가 거의 유사한 돼지를 이용하여 췌도를 이식 관찰하였다. 사람은 쥐와 달리 MRI로 매우 넓은 영역의 영상을 얻어야 하는데, 이 경우, 영역이 좁을 때에 비해 MRI 신호가 약해지며 전체적인 해상도 역시 감소한다. 쥐 MR영상의 해상도가 100μm 정도 되는 반면, 사람 복부 MR영상은 해상도가 1mm이다. (췌도의 크기는 대략 100~200μm). 이 실험에서는 개복(開腹)수술 없이 임상과 같은 방법으로 영상의학 전문의가 주사 바늘로 간문맥에 접근하여 간 문맥의 흐름에 의해 췌도를 이식하였다. 이식 후 얻어진 MR 영상에서는 간에서 췌도가 어두운 점으로 명확하게 관찰되었다. 특히 이 실험에서 사용된 돼지 췌도의 경우 인간의 췌도보다 구조가 훨씬 약해서 쉽게 파괴되는데도 영상으로 얻었기 때문에, 임상에서의 성공 가능성이 매우 높다고 할 수 있다.

3. 결론

본 연구에서는 자성박테리아의 마그네토좀과 크기와 모양이 매우 유사한 산화철 나노입자를 합성할 수 있었다. 합성된 나노입자 FION은 기존의 조영제에 비해 조영효과가 월등히 우수하였으며, 생체적합성이 높은 물질로 이루어져 있어 임상에서도 적용가능성이 매우 높을 것으로 예상된다. 본 연구에서는 FION을 이용하여 단일 세포 및 단일 췌도를 MRI영상에서 관찰할 수 있었다.
따라서 FION을 이용하면 기존에 연구에 어려움이 있던 암세포의 전이, 면역세포의 이동, 동맥경화, 줄기세포의 이동 및 분화등을 MRI를 이용하여 실시간으로 관찰하여 세포 수준의 다양한 생명현상의 연구에 크게 도움이 되며 나아가 암의 조기 진단 및 예후예측 등 임상에서도 크게 기여할 것으로 기대된다. 또한 췌도 이식등 최근 각광 받고 있는 세포 치료의 발전에도 큰 도움을 줄 것이다.
또한 FION의 합성은 기존의 현택환 교수 주도로 이루어진 균일한 나노입자의 합성 방법과 유사하며 대량생산이 가능하기 때문에 산화철 기반으로하는 추후 조영제 시장을 주도할 수 있을 것으로 기대된다.