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만병의 근원으로 알려진 비만은 과다한 지방세포의 분화와 에너지의 과잉공급으로 유발되는 하나의 질병으로, 고혈압이나 고지혈증, 동맥경화, 심장질환과 같은 성인병으로 발전될 수 있기 때문에 지방세포 분화에 대한 과학자들의 관심이 매우 높습니다.

지방세포 분화는 지방세포 분화에 필요한 유전자가 적당한 시기에 정확한 양을 발현함으로써 일어나는 일련의 정교한 과정입니다.

이 때 유전물질의 발현은 중심원리에 의해 이루어지는데 이는 유전물질인 DNA가 mRNA라는 전달물질로 전사된 뒤, 이 mRNA는 다시 단백질로 번역됨으로써 유전자가 발현되는 원리입니다.

고려대 김윤기 교수팀은 지방세포 분화 과정을 조절하는 원리를 밝히고, 지방세포 분화를 막아 궁극적으로 비만을 억제할 수 있음을 규명했습니다.

이전까지 연구에서는 지방세포 분화에 관한 연구가 DNA 수준에서 전사단계 조절에만 집중되어 왔습니다.

하지만 연구팀은 지방세포 분화 조절이 mRNA 단계에서도 조절된다는 것을 밝혀냈습니다.

이로써 지방세포 분화에 대한 새로운 메커니즘 발견으로 비만 질환 연구에 새로운 정보들을 제공할 수 있게 되었습니다.

세포에는 mRNA양을 조절하는 중요한 작용기전인 SMD(Staufen1-mediated mRNA decay)가 있습니다.

SMD는 단백질(Staufen1)이 특정 mRNA에 붙어 이를 빠르게 제거하여 mRNA의 양을 조절하는 원리로, 김 교수가 지난 2005년에 처음으로 밝혀낸 작용기전입니다.('Cell'지, 제1저자).

그러나 SMD가 구체적으로 어떻게 작용하고 어떤 생물학적 의미를 갖는지 알려진 바가 없었습니다. 

연구팀은 SMD가 지방세포 분화 과정에서 중요한 역할을 하는 유전자인 'KLF2'의 mRNA의 안정성에 관여함으로써, 지방세포 분화 과정을 조절한다는 것을 최초로 밝혔냈습니다.

SMD에서 중요한 역할을 하는 단백질(Staufen1, PNRC2)을 없애면, 지방세포 분화를 막는 단백질(KLF2)이 늘어나, 지방세포 분화가 억제됨도 관찰했습니다.

이번 연구은 고려대 김윤기 교수와 조하나 박사과정생(제1저자)이 주도하고, 강원대 최선심 교수팀이 참여했습니다.

연구결과는 세계 최고 권위의 생명과학전문지 '셀(Cell)'의 자매지인 '분자세포(Molecular Cell)'지에 온라인 속보(4월 12일자)로 게재되었습니다.
(논문명 : Staufen1-mediated mRNA decay functions in adipogenesis)

전구지방세포는 KLF2 mRNA에 의해 지방세포로의 분화가 억제되어 있다. 분화과정동안 Stau1 단백질이 KLF2 mRNA에 결합하고, SMD를 통해 KLF2 mRNA를 제거한다. 그 결과 지방세포로의 분화를 촉진시킨다.

 

<연 구 개 요>

세포는 DNA로 구성된 유전물질을 가지고 있다.

이러한 유전물질은 전사작용을 통해 mRNA를 만들고, 다시 mRNA는 번역기전을 통해 단백질을 만든다.
이러한 일련의 과정을 통해 세포는 필요한 단백질을 만들게 된다.
따라서 세포가 적절한 시점에 정확한 양의 유전물질을 만드는 것은 세포 활동에서 매우 중요한 일이다.
 
지방세포 분화에 관한 지금까지의 연구들은 DNA 수준에서 전사단계가 어떻게 조절되는가에 초점을 맞추어 진행되었다.
그러나 본 연구에서는 지방세포 분화 조절이 DNA 수준에서만 이루어지는 것이 아니라, 전사 후 mRNA 단계에서도 조절될 수 있음을 규명하였다.
구체적으로 세포내에는 mRNA의 안정성을 조절하는 중요한 기전인 SMD (Staufen1-mediated mRNA decay)가 있다.
SMD는 Staufen1 (Stau1)이라는 단백질이 특정 mRNA에 붙어서 mRNA를 빨리 제거하는 기전으로서 2005년 Cell지에 작용 기전이 발표된 바 있다. 그러나 SMD의 구체적인 작용 기전 및 생물학적 의미에 대해서는 알려진 바가 거의 없었다. 

본 연구에서는 SMD라는 기작이 mRNA를 어떻게 제거하는지에 관한 작용기전을 규명하였다.
특히 본 연구진이 2009년 Molecular Cell지에 발표한 바 있는 PNRC2라는 단백질이 SMD가 일어나는데 필요하다는 사실을 밝혀냈다.
또한 본 연구에서는 SMD가 지방세포 분화과정을 조절한다는 중요한 사실을 알아냈다.
SMD에서 중요한 역할을 하는 PNRC2와 Stau1을 제거하면 지방세포 분화를 억제하는 요소인 KLF2가 증가하고, 그 결과 지방세포 분화가 억제되는 것을 관찰하였다.
특히 KLF2 mRNA는 Stau1에 결합함으로써 SMD의 표적 mRNA임을 새롭게 알게 되었다. 이를 통해 연구팀은 SMD를 통해 KLF2라는 지방세포 분화 억제단백질의 발현을 mRNA 수준에서 조절함으로써 지방세포 분화가 조절된다는 것을 증명하였다.



 용  어  설  명

지방세포 분화 (Adipogenesis) :
전구지방세포(비만세포로서의 형질을 나타내는 미분화의 세포)가 지방세포로 변하는 세포분화 과정을 일컫는다.
지방세포는 저장 기능과 내분비세포로서의 역할을 하는 등 매우 중요한 역할을 한다.
체내 에너지 항상성 유지를 위한 다양한 기능을 수행하는 지방세포는 오랫동안 단순한 에너지 저장 조직으로만 여겨져 왔다.
최근 들어 에너지 균형과 비만을 포함한 대사성 질환에 관심이 많아지면서 지방세포와 관련된 연구가 활발히 진행되고 있다.
WHO는 비만이 과다한 지방세포의 분화와 불균형적인 에너지의 과잉공급에 의해 유발되는 하나의 질병이라고 발표하였으며 고혈압, 고지질증, 동맥경화, 심장질환 및 인슐린 비의존성 제2형 당뇨병과 같은 성인병으로 발전 가능성이 있기 때문에 지방세포 분화에 대한 지속적인 관심이 필요하다.
 
SMD (Staufen1-mediated mRNA decay) :
특정 mRNA가 Staufen1 (Stau1) 단백질과 결합할 경우, Stau1 단백질이 mRNA 제거 단백질들을 끌어와서 결합 mRNA를 빠르게 제거하게 된다.
SMD를 일으키기 위해서는 Stau1, Upf1, PNRC2 단백질 등이 필요한 것으로 알려졌다.

mRNA(messenger RNA) :
핵 안에 있는 DNA의 유전정보를 세포질 안의 리보솜에 전달하는 RNA.

전사(transcription) :
DNA를 원본으로 mRNA를 만드는 과정

번역(translation) :
mRNA의 유전정보를 토대로 단백질 생합성을 하는 과정 


<김윤기 교수>

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 고려대학교 생명과학부
 ○ 전 화 : 02-3290-3410/3919
 ○ e-mail : yk-kim@korea.ac.kr

2. 학력
1991~1996   포항공대 생명과학과 (학사)
1996~1998   포항공대 생명과학과 (석사)
1998~2002   포항공대 생명과학과 (박사)
 
3. 경력사항
2002~2005    미국 로체스터 대학, 박사후 연구원
2005~현재   고려대학교 생명과학대학 생명과학부 조교수/부교수

4. 연구지원 정보

기여도

(%)

지원기관

사업명

과제번호

연구지원

기간

총연구비

(천원)

35

교육과학기술부/한국연구재단

기초연구사업-중견연구자지원사업-핵심

2009-0078061

2009.09.01~2012.02.29

280,000

35

교육과학기술부/한국연구재단

기초연구사업-중견연구자지원사업-핵심(공동)

2009-0084897

2009.09.01~2012.08.31

120,000

30

보건복지부

신종인플루엔자범부처사업

A103001

2011. 07. 01∼ 2012. 10. 31

200,000

<조하나 박사과정생>

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 고려대학교 분자세포생물학과
 
2. 학력
  2002 - 2006    서울여자대학교 생명공학과 학사
  2006 - 현재    고려대학교 분자세포생물학과 RNA 유전체학 Lab
                 석 박사 통합과정
 
3. 경력사항
  2005. 06 - 2005. 12  한국과학기술연구원(KIST) 연수생
 
 4. 수상실적
  2009. 09. 17  고려대학교 생명과학대학 최우수 연구자상
  2010. 04. 02  고려대학교 생명과학대학 최우수 연구자상
  2011. 07. 04  한국RNA학회 감사장

 

posted by 글쓴이 과학이야기

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  1. 비만을 해결 할 수있는 아주 중요한 논문 이네요. 만병의 원인인 비만을 해결하는데 초석이 되기를 기대합니다.

각종 성인병의 원인으로 지적받고 있는 비만을 억제 시키는데 효과가 있는 한약제제 기반의 치료물질이 개발됐습니다.

한국한의학연구원(KIOM) 노화연구센터 고병섭 박사팀은 고지방식이에 의한 비만을 유도한 쥐에 저근백피(가죽나무의 뿌리껍질) 추출물을 투여한 결과 지방세포 분화 및 지방세포 내 중성지방 축적을 억제하는 것을 확인했습니다.

저근백피(樗根白皮)는 소태나무과 식물인 가죽나무의 뿌리껍질로서 저백피(樗白皮) 또는 춘피(椿皮)라고도 하며, 『동의보감』에는 저근백피가 이질, 설사, 혈변, 하혈(대하증) 및 각종 기생충증에 효과적이라고 기록되어 있습니다.

연구팀은 저근백피 추출물(HFR02)과 그로부터 성분 분리한 아일란톤(ailanthon)을 실험쥐의 지방전구세포(지방세포로 분화되기 전 세포)에 처리한 결과 저근백피 추출물(HFR02) 10㎍/㎖와 저근백피 추출물로부터 성분분리한 아일란톤 5㎍/㎖의 농도에서의 지방세포로의 분화에 따른 지방축적이 각각 50%이상 억제됨을 확인했습니다.

THI05는 저근백피 열수추출물(A)이고, HFR01과 02는 추출물의 1차 분획한 결과물임. 지방세포내 중성지방 형성률(TG accumulation ratio)을 비교시 HFR02에서 뚜렷한 중성지방형성 억제효과가 나타났고(B), 지방세포 분화기간동안 초기분화기인 2일째부터 control(추출물을 투여하지 않은 음성대조군)과 비교시 뚜렷한 활성이 나타나 저근백피 추출물이 지방축적을 억제함으로써 비만억제 효과가 있음이 증명됨.(C)


또한 가죽나무의 뿌리껍질에서 추출된 아일란톤은 기존에 항비만효과가 있다고 알려진 바이칼레인(baicalein, 한약재의 일종인 황금 유래 성분)과 EGCG(Epigallocatechin gallate, 에피갈로카테킨 갈레이트, 녹차잎에서 추출한 폴리페놀)에 비해 6배 낮은 농도에서도 더 강한 활성을 나타냈으며, 지방세포 내 중성지방 축적 또한 분화 후기까지 거의 형성되지 않음을 확인됐습니다.

저근백피 추출물로부터 성분분리한 아일란톤을 지방세포에 처리한 후 지방세포내 중성지방형성(지방적, fat drop) 및 세포형태변화 (morphology change)를 관찰하였다. 그 결과 아일란톤은 기존 항비만효과가 있다고 보고된 바이칼레인(baicalein, 한약재의 일종인 황금의 성분)과 EGCG(녹차잎의 성분)와 비교시 6배 낮은 농도에서도 더 강한 활성을 나타냈고, 지방세포내 중성지방형성(빨간점) 또한 분화후기까지 거의 형성되지 않음을 확인할 수 있었다.


이는 아일란톤 성분이 중성지방축적을 억제한다고 볼 수 있는 근거 입니다.

쥐를 이용한 비만동물모델에서는 음성대조군(Control, HFR02 비투여)과 실험군1(HFR02 10mg투여) 및 실험군2(HFR02 50mg투여) 3개 군을 선정하여, 각 7마리씩 투여시험을 실시했으며, 투여 8주후 각각의 증체율을 비교했습니다.


랫트(쥐)의 체중증가율을 살펴본 결과, 추출물을 투여한 랫트(쥐)의 몸무게 증가율이 적은 것을 확인할 수 있으며, 체중과 체지방 지표로 알려진 두 종류의 지방조직, 부고환 지방조직과 신장후 복막하 지방조직의 무게와 크기를 비교한 결과임. 비투여군인 음성대조군과 비교시 50 mg/kg의 HFR02 투여군에서 유의적인 감소효과 확인할 수 있었음. 반면에 간의 무게는 투여군에서 약간의 감소하는 경향이 보였지만 유의적인 결과는 아니었음.

이 결과 실험종료 8주째에 음성대조군에서 최초 체중 대비 95%의 증가량을 보인 반면 50mg/kg의 HFR02를 투여한 실험군2의 체중 증가량은 75%로서 대조군 대비 20%정도의 체중 증가가 적었습니다.


또한 체내 지방량 변화는 대조군에 비해 HFR02를 투여한 실험군에서 부고환 지방조직(수컷의 부고환에 붙어있는 지방조직)과 신장후 복막하 지방조직(신장뒤 복막에 붙어있는 지방조직)의 감소가 확인되었으며, 특히 실험군2에서는 두 지방조직 무게가 대조군 대비 각각 20%와 30%의 유의적 감소 효과를 확인했습니다.

이는 저근백피 추출물이 투여된 쥐의 체중이 비투여된 쥐의 체중 중가율보다 적게 나타나, 저근백피 추출물이 쥐의 체중증가를 억제한다고 볼 수 있습니다.

보통 동물실험에서 비만실험을 할 경우, 대표적인 체지방 또는 내장지방 지표인 부고환 지방조직(Epididymal fat tissue, 부고환에 붙어있는 지방조직)과 신장후 복막하 지방조직(Retro-peritoneal fat tissue, 신장뒤 복막에 붙어있는 지방조직)을 대상으로 실험을 합니다.

한의학연구원은 이에 대한 비만 억제 및 치료용 조성물 특허 등록을 마치고, 지난 4월19일 환인제약와 기술이전을 합의, 환인제약으로부터 4억 원의 선급실시료와 총 매출액의 2%를 경상실시료로 지급받게 됐습니다.

 연구책임자인 고병섭 박사는 "이번 연구는 천연 물질을 활용하여 비만 억제 및 치료물질을 개발해 낸 것"이라며 "앞으로 한약처방의 다양한 응용을 통해 비만으로 인한 각종 성인병치료에도 기여하도록 할 계획"이라고 밝혔다.

현재 세계 비만 관련 시장은 연간 2000억 달러 수준으로, 직접 의료비만도 700억 달러에 이르며, 비만인구 증가로 심혈관계 질환, 당뇨를 비롯한 각종 만성질환은 물론 암 발생 위험률까지 높아지고 있는 실정이기 때문에 향후 고부가가치 창출이 가능할 것으로 전망됩니다.

우리나라의 항비만제 관련 시장은 현재 약 1000억원의 규모로서, 연평균 15% 이상으로 급성장하고 있는 거대시장이고, 기존에 많이 쓰이던 비만치료제들이 심한 부작용들로 시장에서 퇴출되고 있습니다.

저근백피 추출물이 투여된 오른쪽 쥐의 체중증가율이 투여되지 않은(왼쪽) 쥐보다 체중증가율이 확연이 적음을 알 수 있다.

posted by 글쓴이 과학이야기

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'고혈압'은 무언의 살인자라고 불리울 만큼 일반적으로 뚜렷한 증상 없다가 궁극적으로 뇌졸중 및 심부전 등과 같은 심각한 합병증을 일으키게 되는 중요한 질환입니다.

우리나라 성인 인구의 30% 정도가 고혈압을 갖고 있습니다. 

고혈압 치료제는 일반적으로 칼슘길항제, 안지오텐신II 전환효소 억제제, 안지오텐신수용체길항제 및 베타차단체 등이 사용되고 있지만, 어지러움과 홍조, 기침, 비만 등을 유발하기도 합니다.

이를 개선하기 위해 최근 들어 몇 가지 고혈압제를 혼용한 복합제 등도 개발되고 있지만. 이 역시 약물간의 대사 차이와 장기복용에 따른 부작용 우려가 있기는 마찬가지입니다.

이런 가운데 국내 연구진이 고혈압 억제는 물론 비만과 고지혈증 등의 대사질환을 근원적으로 제어할 수 있는 새로운 표적과 약물의 효능을 규명해 세계적인 주목을 받고 있습니다.

이철호 박사

한국생명공학연구원 이철호 박사 연구팀은 충남대병원 송민호 교수 및 경북대병원 이인규 교수, 바이오 벤처 머젠스 등과 공동으로 고혈압에 대한 신약후보물질 실험을 진행 중인데요.

연구팀은 'MB12066'이라는 신약후보물질을 선천성 고혈압을 지닌 동물모델에 6주간 투여한 결과, 대조군 대비  고혈압을 개선하는데 뚜렷한 효능이 있음을 밝혔습니다.

이번에 사용한 신약후보물질인 MB12066은 세포 내에서 신호를 전달하거나 에너지 대사의 기본물질인 'NAD'의 양을 증가시키면서 혈관 내피세포에서 산화질소(nitric oxide; NO)합성효소의 활성화로 혈관을 확장시킴으로써 고혈압 동물에서 혈압을 20% 정도로 낮추었습니다.

고혈압 쥐에 6주간 MB12066을 사료와 함께 급여한 결과, 대조군에 비해 MB12066을 섭취한 군에서 수축기 및 이완기 혈압이 유의하게 20%가량 감소했음을 알 수 있다.


MB12066을 6주간 급여한 후 대동맥을 적출해 eNOS 단백질을 형광으로 면역 염색한 결과, 붉은색으로 나타나는 eNOS의 발현이 대조군에 비해 MB12066을 섭취한 군의 혈관 내피세포(화살표)에서 현저히 증가된 것을 확인할 수 있다.


또 체내 지방연소를 증가시켜 체중이 20.6% 감소하였고, 혈중 콜레스테롤은 33%가 낮아지는 등의 효과가 동시에 나타났습니다.

MB12066 투여가 체중을 유의하게 감소시킴으로써(20.6%) 비만억제 효능을 나타냈음을 알 수 있다.

MB12066 투여에 따라 혈중 총콜레스테롤이 눈에 띄게 감소함을(33%) 확인할 수 있었으며, 이를 통해 MB12066이 고지혈증을 억제하는 효과를 나타냈음을 보여준다.



















세계적으로 고혈압 치료 시장은 62조 원(2008년 기준-Business Insights, 2010)에 이르고 있으며, 국내의 고혈압치료제 시장도 약 1조 4000억 원 규모로서 막대한 비용이 소요되고 있습니다.


여기에 고지혈증 및 비만 인구의 증가에 따라 대사질환 및 심장순환기 질환과 관련된 시장은 지속적으로 증가할 전망입니다.

한국생명공학연구원은 현재 전임상 시험을 끝내고 사람을 대상으로 한 임상시험을 진행 중입니다.
 
이번 연구는 심혈관질환 분야의 권위지인 영국의 '카디오바스큘러 리서치(Cadiovascular Research)' 인터넷판 4월  18일자에 게재되었습니다.

 용 어 설 명

NQO1 효소(NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1) : 1958년에 언스터와 나바지오 박사에 의해 처음으로 발견됐으며, 체내 여러 기관에 널리 분포하면서 다양한 퀴논에 의해 NAD(P)H를 NAD(P)+로 산화시킴으로써 활성산소를 제거하는 대표적인 항산화효소이다.


Nitric oxide(산화질소 NO) :
대기에 일반적으로 존재하는 기체이며, 1979년 루이스 이그나로 교수가 처음으로 동맥 혈관의 얇은 내피 세포층에서 산화질소를 생산한다는 사실을 발견했다. 이러한 산화질소는 혈관 확장에 중요한 역할을 하며 혈소판이 끈적끈적하게 뭉쳐 혈전이 되는 것을 막는다. 하지만 이러한 산화질소가 내피 세포에서 부족하면 혈관의 이완능력이 감소하여 고혈압을 포함한 각종 심혈관계 관련 질환을 일으키게 된다.
    
eNOS(endothelial NO synthase; 내피세포 산화질소 합성효소) : 는 혈관 내피 세포에 존재하며, 여러 세포내 신호전달체계에 의해 효소가 활성화 되면 아르기닌이라는 아미노산을 시트룰린으로 산화시킴으로써 산화질소를 만들게 된다. 

posted by 글쓴이 과학이야기

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  1. 오우 저희 부모님께 희소식이군요.ㅎㅎ

  2. 김수연 2011.07.31 21:34  Addr Edit/Del Reply

    안녕하세요. 어디로 물어야 할지 몰라 여기에 올립니다.
    저의 어머니가 고혈압으로 20년가까이 고생하고 계셔서요.임상중이면 시판?되는데 얼마나 걸릴까요?
    시판되면 현재 다른약처럼 처방전받아서 살수있는지 약값은 어느정도일지..궁금합니다.
    아니면 이약에 대한 다른 자료나 정보는 어디서 볼수있는지 혹 아시는분 정보공유좀 부탁할게요^^;

    • 글쓴이 과학이야기 2011.08.09 17:37 신고  Addr Edit/Del

      안녕하세요. 이재형입니다.
      한동안 블로그를 돌보지 못한 탓에 답장이 늦었습니다.
      관력 약재는 아직 실험단계여서 시중에서는 구할 수 없을 것입니다.
      임상실험이 어떻게 진행되는지도 제가 알수 없네요.
      한국생명공학연구원에 문의를 해보시는 것이 가장 빠를 것 같습니다.
      큰 도움이 못돼 송구합니다.

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