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한국생명공학연구원 유전체자원센터 박홍석 박사팀은 유전체 해독을 통해 진돗개가 순수 계통을 가진 고유 품종이란 사실이 밝혀냈습니다.

개는 전 세계적으로 400여 종류의 품종이 있는데, 유전체가 해독된 것은 2005년 복서(Boxer)라는 품종 이후 세계에서 두 번째입니다.

전세계 79개의 개 품종 계통도. 진돗개의 미토콘드리아 DNA (빨강화살표)를 79 품종과 계통도를 분석한 결과, 진돗개는 고유한 품종임을 입증하고 있음.

복서(Boxer)는 독일이 원산지인 품종으로 군견, 호신견, 애완견 등 다양한 용도로 사육되며, 2005년 미국 MIT와 영국 생거 센터(Sanger Center)에 의해 유전체가 해독되었습니다.

연구팀은 진돗개 유전체를 해독한 후 복서 유전체와 비교 분석해 진돗개만의 유전학적 특징을 밝혀내었습니다.

연구결과 진돗개와 복서의 유전체 염기서열 변이는 약 0.2%로, 사람의 인종 간 변이가 0.1%점을 감안할 때 두 품종 간에 큰 유전적 차이가 있는 것으로 분석됐습니다.

이는 개의 경우 품종마다 오랜 시간동안 인위적인 선발과 교배에 의해 유전적 격리가 있었기 때문으로 해석됩니다.

또한 진돗개와 복서의 유전자 구조를 비교한 결과, 전체 유전자 구조 차이가 0.84%인 반면 후각 기능과 관련한 유전자 변이는 무려 20%로 약 24배의 차이가 발생했습니다.

이는 개의 후각 유전자 부분에 활발한 변이가 일어나고 있다는 점을 시사합니다.

최근 개의 품종 간 안면골격 형태가 다양한 것이 후각 유전자 변화에서 비롯된 것으로 추정하는 연구결과들이 보고되고 있는데, 이번 연구 결과는 이에 대한 분자생물학적 근거를 제시한 셈입니다.

연구팀은 또 진돗개의 미토콘드리아 염기서열을 해독한 후 계통 분류학적 비교를 통해 진돗개가 순수 계통을 가진 고유 품종이라는 것을 입증했습니다.

연구팀이 전 세계 79개 품종을 대상으로 미토콘드리아 DNA 구조 분석과 계통분류학적 분석을 수행한 결과 진돗개는 전 세계 다른 품종과 확연하게 다른 순수 계통을 가진 품종이라는 것이 입증되었습니다.

진돗개 미토콘드리아 DNA 구조. 진돗개 미토콘드리아 구조를 전 세계 79 품종과 비교한 결과 9개의 영역에서 진돗개만의 특이적인 변이가 발견됨(화살표).


이번 연구를 통해 규명된 진돗개 유전체 해독 결과는 향후 진돗개의 순수혈통 보존은 물론 진돗개 고유 유전체 자원을 활용한 우수 품종 개발 등에 중요한 유전 정보를 제공할 전망입니다.

또 개는 암, 백내장, 면역 질환, 심장 질환 등 인간과 360가지 이상의 공통된 유전병을 가지고 있는 모델생물로서, 향후 이와 관련된 유전자 연구에도 유용한 정보를 제공할 전망입니다.

이번 연구결과는 유전체 분야의 권위 있는 전문 학술지 'DNA 연구(DNA Research)'지 4월 4일자 온라인 속보판에 게재되었습니다.
(논문명 : Genome Analysis of the Domestic Dog (Korean Jindo) by Massively Parallel Sequencing)

이번 연구에 사용한 진돗개 :
이름 - 금강 / 생년월일 2008.1.10 / 성별 - 수컷 / 등록번호  JD-08-0138863-ROK(한국애견연맹)


<박홍석 박사>

1. 인적사항
 ○ 성 명 : 박 홍 석 (50세, 교신저자)
 ○ 소 속 : 한국생명공학연구원 유전체자원센터장
      (겸) 과학기술연합대학원대학 교수

2. 학력
  1981 - 1985  전남대학교 자연과학대학 생물학과(학사)   
  1985 - 1987  성균관대학교 이과대학 유전학과(석사) 
  1992 - 1995  일본 Kyoto Institute of Technology 분자세포유전학(박사)   

3. 경력사항
  2000 - 현 재  한국생명공학연구원, 선임연구원, 책임연구원
  2004 - 현 재  한국생명공학연구원 유전체연구단장/센터장
  2004 - 현 재  (겸) 과학기술연합대학원대학 교수
    2007 - 현 재     교과부?유전체정보생산연구사업, 연구책임자
  2001 - 2004   침팬지게놈국제공동연구 한국대표
  1998 - 2000   일본 이화학연구소 선임연구원 (인간게놈프로젝트 팀리더)
  1997 - 1998   일본 국립유전학연구소 연구원
   
4. 학회활동
  2008 - 현재   Genomics & Informatics 편집위원
  2003 - 현재   HUGO (Human Genome Organization) 정회원

5. 전문 분야 정보
  - 인간을 포함한 동/식/미생물 유전체 연구

6. 인간과 침팬지 관련 주요발표논문 :
  - 인간 21번 염색체 해독 (Nature, 2000)
  - 인간 게놈 해독 (Nature, 2002)
  - 인간과 침팬지 게놈 비교 물리지도 완성 (Science, 2002)
  - 침팬지 21번 염색체 해독 (Nature, 2004)
  - 침팬지 Y 염색체 해독 (Nature Genetics, 2005)
  - 인간 11번 염색체 해독 (Nature, 2006)
  - 한국인 유전자 영역 선택적 게놈 해독 (Genome, 2010)
  - 인간과 침팬지 유전자 변화 (Functional & Integrative Genomics, 2011)
  - 이웃간 융합유전자 형성 메커니즘 규명 (Functional & Integrative Genomics, 2012)
   ※ 기타, 한우, 돼지, 식물, 미생물등 유전체 연구 논문 80편

 

posted by 글쓴이 과학이야기

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  1. ㅎㅎ 갑자기 성균관대가 급 좋아지네요

식물은 광합성을 담당하는 세포 소기관인 '엽록체'를 통해 지구상에 있는 생명체들이 생존할 수 있도록 영양분을 제공합니다.

또한 동물은 '미토콘드리아'라는 세포 소기관으로 호흡하면서 생명유지에 필요한 에너지를 생산합니다.

이 같은 세포 소기관은 세포 안에 있는 특정한 기능을 하는 구조 단위로, 세균과 같은 원핵세포는 세포 소기관이 없지만, 동식물을 구성하는 진핵세포에는 핵, 미토콘드리아, 엽록체 등과 같은 세포 소기관이 있습니다.

식물세포가 엽록체를 통해 광합성하거나 동물세포가 미토콘드리아를 통해 에너지를 생산하려면 수천 개의 엽록체 단백질들이나 미토콘드리아 단백질들이 필요한데, 이들 모두는 세포 소기관만이 독자적으로 보유한 '리보좀'에서 만들어집니다.

리보좀은 세포질 내에 있는 직경 15~20나노미터의 소립자로, 원핵과 진핵세포에 널리 분포되어 있는 단백질 합성이 이루어지는 장소로, rRNA와 단백질의 복잡한 복합체로 구성되어 있습니다.

이 리보좀이 생성되는 과정에서 농축산물의 생산성을 크게 높일 수 있는 Obg 유전자가 국내 연구진에 의해 발견되었습니다.

경남과기대 방우영 교수팀은 Obg 유전자가 동식물의 에너지 생산에 절대적으로 필요한 '리보좀' 생성과정에 반드시 필요하다는 사실을 처음 밝혀냈습니다.

방 교수팀은 식물 엽록체의 리보좀이 생성되는 과정에서 Obg 유전자가 꼭 필요하고, Obg 유전자의 기능이 상실된 식물에선 정상적인 리보좀이 만들어지지 않는다는 사실을 규명했습니다.

또한 리보좀이 생성되지 않은 식물은 엽록체 단백질도 제대로 만들어지지 않아 엽록체가 생성되지 않고, 엽록체가 만들어지지 않은 식물은 광합성을 할 수 없어 결국 정상적으로 자라지 못한다는 것도 확인했습니다.

A. Obg의 기능이 소실된 애기장대의 표현형. 위의 그림은 정상적인 애기장대의 모습이고 아래그림은 Obg의 기능이 소실된 애기장대의 모습.
B. Obg의 기능이 소실된 벼의 표현형. 왼쪽 벼는 정상적인 벼의 모습이고 오른쪽 벼는  Obg의 기능이 소실된 벼의 모습.
A와 B에서 Obg기능이 소실되면 엽록체를 만들어 내지 못해 식물의 잎이 녹색을 띄지 않고, 결굴 광합성을 못하여 성장을 할 수 없게 된다.


이와 함께 연구팀은 Obg 단백질의 구조를 분석하여 동물의 미토콘드리아에만 존재하는 리보좀의 생성과정에도 Obg 유전자가 꼭 필요하다는 사실을 분자진화적으로 증명했습니다.

지금까지 전 세계 연구팀들은 원핵세포생물인 세균의 Obg 유전자의 기능에만 초점을 맞춘 반면, 이번 연구는 다세포 진핵세포생물까지 확대하여 Obg 유전자의 기능을 규명했습니다.

또한 Obg 유전자의 기능을 모델식물인 애기장대뿐만 아니라 세계 4대 식량작물인 '벼'까지 확대했다는 점에서 우리나라 쌀 생산에도 큰 도움이 될 전망입니다.

A와 B는 세균에 존재하는 Obg, C와 D는 식물의 엽록체에 존재하는 Obg, E아 F는 식물의 미토콘드리아에 존재하는 Obg, G는 사람의 미토콘드리아에 존재하는 Obg, H는 사람의 핵 속에 존재하는 Obg의 구조를 각각 나타낸다. 사람의 핵 속에 존재하는 Obg를 제외하고 식물과 동물의 Obg들은 세균에 존재하는 Obg를 많이 닮았다. 이러한 구조 분석은 진화적인 해석을 통해서 Obg가 엽록체와 미토콘드리아의 리보좀 생성에 중요한 역할을 한다는 것을 반증한다.

이번 연구결과는 식물분자생물학 분야의 권위 있는 학술지인 '식물학지(The Plant Journal)' 인터넷 판(3월 1일자)에 게재되었습니다.
(논문명: Functional characterization of ObgC in ribosome biogenesis during chloroplast development)

 

<연 구 개 요>

식물세포가 엽록체를 통해 광합성하거나 동물세포가 미토콘드리아를 통해 에너지를 생산하려면 수천 개의 엽록체 단백질이나 미토콘드리아 단백질들이 필요한데, 이들 모두는 세포 소기관만이 독자적으로 보유한 '리보좀'에서 만들어진다.

이러한 리보좀 생성은 다양한 인자들에 의해 복잡하고 정교한 과정으로 매개되는데, 그 중에 Obg유전자로부터 생성되는 GTP가수분해효소(Obg GTPase)는 미생물의 리보좀 생성에 필수인자로써 미생물 생존에 중요한  것으로 보고되어 왔고, 현재 항생제 개발을 위한 관심의 대상이기도 하다.
최근에는 일본 교토대학의 연구팀이 Obg유전자가 사람의 세포 내 미토콘드리아 발달과정에 중요한 영향을 미치는 것을 보고하여 많은 관심을 받아 왔지만, Obg 유전자가 진핵세포 소기관내에서 어떤 분자생물학적 기능을 담당하는지에 대해서는 그 결과가 턱없이 부족한 실정이었다.

본 연구에서는 식물에서 Obg유전자의 기능을 상실시켜 생리학적, 세포생물학적 그리고 분자생물학적으로 어떤 현상이 나타나는지를 관찰하였다.

Obg 기능이 상실된 애기장대의 백화 현상 (왼쪽은 Obg 돌연변이, 오른쪽은 정상 애기장대를 나타냄)

Obg 기능이 상실된 애기장대의 세포구조(a, b, c) 정상 애기장대의 세포구조 (d, e, f) Obg 기능이 상실된 애기장대의 세포구조


그 결과 Obg 기능이 상실된 식물에서는 정상적인 엽록체를 제대로 만들지 못해 광합성이 저해된 백화(albino)현상이 나타났으며, 이러한 식물에서 엽록체 내의 단백질 합성과 리보좀을 구성하는 rRNA의 processing이 저해되는 것을 확인 할 수 있었다. 그리고 Obg단백질이 리보좀 생성에 필수적인 23S rRNA와 특이적으로 상호작용한다는 것을 증명하였다.

(A) Obg 기능이 상실된 벼의 백화 현상 (왼쪽은 정상, 오른쪽은 Obg 돌연변이 벼를 나타냄)
(B) Obg 기능이 상실된 벼의 세포구조 (a, b, c) 정상인 벼의 세포구조 /  (d, e, f) Obg 기능이 상실된 벼의 세포구조


그리고 Obg 단백질은 Obg fold, G domain 및 OCT와 같은 세 가지 기능단위들로 구성되어 있는데, 본 연구에서는 Obg fold가 리보좀을 구성하는 단백질이나 rRNA와 상호작용함으로써 리보좀 생성에 필수적으로 관여하고, G domain는 세포 내의 GTP 또는 GDP와 같은 대사체들을 인지하여 Obg fold의 기능을 조절하는 것으로 확인했다.
그리고 OCT는 리보좀 생성에 대한 Obg의 기능에 중요하지 않지만, 환경 스트레스에 관련한 역할을 할 것으로 예상하였다. 

(A) Obg 돌연변이 식물(obgc-1)에서 rRNA processing의 저해 (B) Obg단백질의 23S rRNA와의 상호작용

(A, B) 세균 Obg의 구조, (C, D) 식물 엽록체 Obg의 구조, (E아 F) 식물 미토콘드리아 Obg의 구조, (G)사람의 미토콘드리아 Obg의 구조, (H) 사람의 세포 핵 Obg의 구조


 
한편 엽록체와 미토콘드리아와 같이 독자적인 유전자 발현체계를 가진 세포 소기관들은 과거 원시 세균이 주세포(host cell)에 공생하여 진화과정을 통해 생성되었기 때문에, 엽록체와 미토콘드리아에서 기능하는 단백질들은 대부분이 세균으로부터 진화했을 것으로 예상된다.
이러한 개념에서 엽록체와 미토콘드리아의 Obg 단백질 구조를 세균의 Obg와 분자 진화학적으로 비교해 보았을 때, 리보좀 합성에 중요한 Obg fold와 G domain의 형태가 거의 동일한 것을 확인 할 수 있었다.
하지만 엽록체 Obg는 세균 Obg처럼 OCT를 보유하는데 반해, 미토콘드리아 Obg는 OCT가 없고, 단지 Obg fold와 G domain만을 가지고 있었다.

(A) 엽록체 내에서 Obg의 역할에 대한 모델(B) Obg의 단백질 구조에 따른 기능 모델


이러한 사실들을 종합해 보면, 진화적으로 원시 세균이 진핵세포와 공생관계를 거치면서, 세균의 Obg 기능은 그대로 엽록체로 전해진 것에 반에, 미토콘드리아에는 Obg가 OCT기능을 상실하여 부분적으로 진화한 것으로 볼 수 있다.
그리고 앞선 일본 교토대학의 보고에서 Obg 기능이 상실될 경우 사람의 미토콘드리아 생성이 저해되는 현상은 Obg가 미토콘드리아 리보좀 생성에 필수적인 역할을 한다는 것을 강하게 뒷받침 할 수 있다.

지금까지의 내용을 종합하면, 본 연구에서는 Obg 단백질은 자신의 G domain을 통해서 세포 내 GTP 또는 GDP를 인지하여 Obg fold의 기능을 조절함으로써, 엽록체 리보좀의 생성에 필수적으로 관여하고, 이는 식물의 정상적인 엽록체 생성과 광합성에 매우 중요하다는 것을 증명하였다.
그리고 Obg 단백질의 구조를 분석하여 동물의 미토콘드리아에 존재하는 리보좀의 생성과정에도 Obg 유전자가 반드시 필요하다는 사실을 분자진화적으로 확인하였다.


 

  용  어  설  명

식물학지(The Plant Journal) :
국제 실험생물학협회(SEB)에서 발행하는 학술지로, 최근 5년간 영향력 지수 (Impact Factor)가 7.325임. 식물분자생물학 저널 중에서 권위 있는 학술지 중 하나로 인정받고 있다.


세포 소기관 :
세포 내에 있으며, 특정한 기능을 가진 구조 단위를 세포 소기관이라고 한다. 세균과 같은 원핵세포(핵이 없는 세포)는 세포 소기관이 없는 반면, 동물과 식물을 구성하는 진핵세포에는 핵, 소포체, 골지체, 미토콘드리아, 엽록체와 같은 다양한 세포 소기관이 존재한다.

엽록체와 미토콘드리아 :
엽록체는 식물 세포에 존재하는 세포 소기관으로서, 식물이 광합성을 할 수 있도록 하는데 중요한 기능을 담당한다. 미토콘드리아는 동물과 식물 세포에 존재하는 세포 소기관으로서, 에너지를 생산하거나 호흡대사에 관여하는 역할을 담당한다. 이러한 엽록체와 미토콘드리아는 '독자적인 유전체'를 가지고 있을 뿐만 아니라 이 유전체로부터 자체적으로 유전자를 발현시킬 수 있는 장치들도 보유하고 있다. 그리고 엽록체와 미토콘드리아는 과거 원시 세균이 주세포(host cell)에 공생하여 진화과정을 통해 생성되었기 때문에, 이러한 세포 소기관들의 독자적인 유전체 및 유전자 발현시스템에 대한 연구는 세균을 대상으로 많은 연구가 진행되어 왔다.

유전체 :
생명체를 구성하고 운영하는데 필요한 유전자 전체로서, 세포의 핵 속에 있다.

리보좀 :
세포 내 단백질 합성 공장으로서, 리보좀 RNA와 단백질들의 복합체이다. 주로 세포질에 위치해 있으나, 엽록체와 미토콘드리아는 세균에서 유래된 리보좀들을 독자적으로 보유하고 있다.

Obg 유전자 :
리보좀 생성과정에 관여하는 GTP가수분해효소를 만드는 유전자이다. 세균의 포자형성 과정에서 발견되어 그 이름이 Obg (Spo0B-associated GTPase)로 명명되었다.


 

<방우영 연구교수>

1. 인적 사항
 ○ 성 명 : 방 우 영 (方宇榮, 37세) 
 ○ 소 속 : 경남과학기술대학교 양돈과학기술센터   

구 분

학 교 명

학 과 명

전 공

수학기간

학 사

경상대학교

생화학과

생화학

1994~2001

석 사

경상대학교

응용생명과학부

분자생물학

2001~2003

박 사

경상대학교

응용생명과학부

분자생물학

2004~2007

임 용 기 간

임용기관

직명 (직위)

2003. 09~2004. 02

Texas A&M University

교환 연구원

2006. 09~2008. 12

경상대학교 생화학과

Teaching assistant

2007. 03~2009. 11

경상대학교 EB-NCRC

연구원

2007. 03~2009. 02

경상대학교 BK21

Post-doc

2009. 03~2009. 10

경상대학교 BK21

연구교수

2009. 11~현재

경남과학기술대학교
양돈과학기술센터

전임연구교수


4. 발표논문 :
2009년 11월 경남과학기술대학교 양돈과학기술센터에 연구교수로 부임 후 약 2년 6개월간 10편이상의 국외 SCI저널에 논문 게재

(SCI에 개재된 논문은 아래 5. 논문 업적 참고)

5. 주요 논문 업적

1. Bang WY, Chen J, Jeong IS, Kim SW, Kim CW, Jung HS, Lee KH, Kweon HS, Yoko I, Shiina T, Bahk JD (2012) Functional characterization of ObgC in ribosome biogenesis during chloroplast development. Plant J. doi: 10.1111/j.1365-313X.2012.04976.x. 
2. Kim SW, Kang HY, Hur J, Gal SW, Bang WY, Cho KK, Kim CU, Bahk JD, Lee JH (2011) Construction of a conditional lethal Salmonella mutant via genetic recombination using the ara system and asd gene. J. Microbiol. Methods. 87:202?207
3. Lee YH, Cho ES, Kwon EJ, Kim BW, Park DH, Park HC, Park BY, Nam J, Jang IS, Choi JS, Bang WY*, Kim CW (2011) Discovery of Non-synonymous Synonymous SNP in the ApoR Gene Associated with Pork Meat Quality Traits. Biosci. Biotechnol. Biochem. 75(10):2018-2020 (*교신저자)
4. Im CH, Hwang SM, Son YS, Heo JB, Bang WY, Suwastika IN, Shiina T, Bahk JD (2011) Nuclear/nucleolar GTPase 2 proteins as a subfamily of YlqF/YawG GTPases function in pre-60S ribosomal subunit maturation of mono- and dicotyledonous plants. J. Biol. Chem. 286(10):8620-32.
5. Lee Y, Bang WY, Kim S, Lazar P, Kim CW, Bahk JD, Lee KW (2010) Molecular Modeling Study for Interaction between Bacillus subtilis Obg and Nucleotides. PLoS One. 5: e12597.
6. Heo JB*, Bang WY*, Kim SW*, Hwang SM*, Son YS, Im CH, Acharya BR, Kim CW, Kim SW, Lee BH, Bahk JD (2010) OsPRA1 plays a significant role in targeting of OsRab7 into the tonoplast via the prevacuolar compartment during vacuolar trafficking in plant cells. Planta 232:861-871. (*공동 주저자)
7. Bang WY, Hata A, Umeda T, Masuda T, Ji C, Im CH, Yoko I, Suwastika IN, Jeong SI, Kim DW, Lee BH, Lee Y, Lee KW, Shiina T, Bahk JD (2009) AtObgC, a plant ortholog of bacterial Obg, is a chloroplast-targeting GTPase essential for early embryogenesis. Plant Mol. Biol. 71: 379-390
8. Bang WY, Kim SW, Jeong IS, Koiwa H, Bahk JD (2008) The C-terminal region (640-967) of Arabidopsis CPL1 interacts with the abiotic stress-and ABA-responsive transcription factors. Biochem. Biophys. Res. Commun. 372: 907-912
9. Bang WY, Kim SW, Ueda A, Vikram M, Yun DJ, Bressan RA, Hasegawa PM, Bahk JD, and Koiwa H (2006) Arabidopsis carboxy-terminal domain phosphatase-like isoforms share common catalytic and interaction domains but have distinct in planta functions. Plant Physiol. 142, 586-594.
10. Kim SW, Jeong EJ, Kang HS, Tak JI, Bang WY, Heo JB, Jeong JY, Yoon GM, Kang HY, and Bahk JD (2006) Role of RepB in the replication of plasmid pJB01 isolated from Enterococcus faecium JC1. Plasmid 55, 99-113.

 

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◆신약재창출을 통해 세상에 나온 비아그라

최근 다국적 제약회사들은 신약개발을 위한 초기 투자비용이 증가하고 신약에 대한 안전성 심사기준이 강화됨에 따라 개발 단계의 후기에 실패하는 비중이 크게 늘어나 생산성과 수익성 악화를 겪고 있습니다.

이러한 위기를 극복하기 위해서는 저비용으로 짧은 기간에 약물을 개발할 수 있는 방법이 절실히 요구되며, 이러한 신약재창출 전략은 약물개발에 소요되는 시간과 비용을 줄이고 개발 성공 확률을 높일 수 있어 앞으로 신약개발의 대안이 될 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

신약재창출은 임상에서 실패한 약물 또는 시판 중인 기존 의약품을 재평가하고, 새로운 약효를 발굴하여 다른 질병의 치료제로 쓰고자 하는 시도를 말합니다.

일반적인 신약개발의 경우 임상과정을 거쳐 신약 승인까지 약 10년 이상의 기간과 10억 달러 이상의 자금이 소요되는 데 반해, 신약재창출의 경우 이미 전임상 또는 임상 초기 단계를 거친 약물이 대상이므로 초기 합성과 최적화 단계를 생략할 수 있고 기존의 임상 독성 자료도 이용할 수 있는 장점이 있습니다.  


전통적인 신약개발 과정(a)과 달리 신약재창출(b)의 경우 이미 전임상 및 임상 초기 단계를 거친 약물 및 후보물질을 대상으로 하므로 질환 표적과 후보물질의 발굴 및 최적화 단계를 생략할 수 있다 [Ashburn & Thor 2004 Nat. Rev. Drug Discov. 3, 673-683]. 따라서 약물 개발에 소요되는 비용과 시간을 줄이고 개발 성공 가능성을 높일 수 있는 장점이 있다.

신약재창출의 대표적 성공사례인 비아그라의 경우 원래 화이자(Pfizer)사에서 고혈압 및 협심증 치료제로 개발 중이었으나 임상에서 약효가 부족한 것으로 판명됐고, 이후 약물 투여량을 증가시키기 위해 임상을 다시 하는 과정에서 새로운 약효를 발견해 발기부전증 치료제로 시장에 출시, 현재 연간 16억 달러 이상의 매출을 기록하고 있습니다.  

구조 기반 신약재창출이란 질환 표적 단백질 간 구조적 유사성에 기초하여 기존 약물과 표적 단백질 간 새로운 교차결합(off-target binding)을 발굴하고 이로부터 기존 약물의 새로운 질환에 대한 치료 효능을 찾아내어 신약으로 개발하는 전략을 말한다.



◆생명공학연구원, 항암 약물 신약재창출 기반 마련

기존에 개발된 항암 약물의 새로운 분자 표적을 발굴을 통해 이미 개발된 약물을 이용, 신약을 재창출할 수 있는 구조 기반 전략이 제시됐습니다.

이번 연구는 한국생명공학연구원 단백체의학연구센터 지승욱 박사팀과 싱가포르 난양공대 윤호섭 박사와의 국제협력을 통해 진행됐습니다.

연구팀은 이번 연구를 통해질환 표적 단백질간의 구조적 유사성에 근거해 기존에 개발된 항암 약물이 원래 표적이 아닌 다른 질환 표적 단백질에도 결합하여 작용한다는 사실을 처음 발견했습니다.

이로부터 기존 약물을 다른 질환의 치료제로 개발하고자 하는 구조 기반 신약재창출(drug repositioning) 전략을 제시했습니다.

이번 연구에서 제시된 '구조 기반 신약재창출 전략'이란, 질환 표적 단백질 사이의 구조적 유사성에 기초하여 기존 약물과 표적 단백질 간 새로운 교차결합(off-target binding)을 발굴하고 이로부터 기존 약물을 신약으로 재창출하는 방법입니다.
 


본 연구에서는 단백질 복합체의 3차 구조 규명을 통해 MDM2 와 Bcl-2계 단백질이 p53 단백질을 결합하는 인식 기전이 매우 유사함을 발견하였다(A). 이를 근거로 하여 p53과 마찬가지로 p53 과 유사한 분자 구조를 가진 항암 약물 Nutlin-3가 여러 질환의 중요한 분자 표적으로 알려진 Bcl-2계 단백질에 교차결합한다는 사실을 규명하였다(B,C).


이를 통해 질환 표적 단백질 사이의 3차 구조적 유사성에 근거해 이미 임상에서 개발 중인 항암 약물 Nutlin-3가 원래 분자 표적인 MDM2 단백질 뿐 아니라 다른 질환의 중요한 분자 표적으로 알려진 Bcl-2계 단백질에도 결합하여 작용함을 새로이 밝혔습니다.

Nutlin-3는 MDM2에 결합해 MDM2와 p53 단백질 간 결합을 저해하는 소형분자 화합물로서 고형암 등의 치료를 위해 현재 임상에서 개발 중인 항암 약물입니다.

연구팀은 핵자기공명분광법에 의한 단백질 복합체의 3차 구조 규명을 통해 질환 표적인 MDM2와 Bcl-2계 단백질이 p53 단백질을 결합하는 인식 기전이 매우 유사함을 발견했습니다.

이러한 질환 표적 단백질 간 구조적 유사성에 근거해 p53 단백질의 구조를 모사하는 항암 약물인 Nutlin-3가 원래 표적인 MDM2 뿐만 아니라 Bcl-2계 단백질에도 결합하여 저해할 수 있음을 규명했습니다.

 

본 연구결과는 Nutlin-3라는 하나의 항암 약물이 MDM2 및 Bcl-2계 단백질과 결합하여 각각 핵에서의 p53 경로 및 미토콘드리아에서의 세포사멸 경로를 동시에 활성화시키는 분자 기전의 모델을 제시하였다. 이로부터 서로 상이한 항암 표적이 매개하는 두 개 이상의 암세포 생존 경로를 동시에 차단함으로써 항암 치료의 상승적 효과를 얻을 수 있다.

Bcl-2계 단백질은 미토콘드리아 세포사멸의 중추적 조절자로서 백혈병, 당뇨, 정신분열증 등의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

따라서 이번 연구결과는 Nutlin-3와 같은 기존에 개발된 MDM2 저해용 약물들을 이들 질환 치료에 활용할 수 있다는 새로운 신약재창출 전략을 제시했습니다.

이처럼 이번 연구는 1개의 약물이 어떻게 2개의 상이한 질환 표적 단백질에 결합하여 작용할 수 있는지에 관한 분자 수준의 메커니즘을 새로이 규명했습니다.

암과 같은 질환은 복잡하고 다양한 병인에 기인하고 암세포가 서로 상이하므로, 단일 표적의 암 치료제는 치료 효과의 한계를 가질 수밖에 없습니다.

따라서 이번 연구결과와 같이 하나의 약물이 서로 상이한 2개 이상의 표적을 동시에 공격할 수 있다면, 치료 효과의 시너지를 창출할 수 있을 것이고, 더 나아가 이중 표적 기반 질환 제어라는 원천기술 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

이번 연구결과는 화학분야에서 세계 최고의 권위를 자랑하는 '미국 화학회지(Journal of the American Chemical Society)' 1월 7일자 온라인 판에 발표됐습니다.
(논문명 : Molecular Mimicry-Based Repositioning of Nutlin-3 to Anti-Apoptotic Bcl-2 Family Proteins)

       

posted by 글쓴이 과학이야기

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