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현대인의 대표적 질환인 심장병, 협심증 및 뇌졸중의 원인이 되는 동맥경화를 억제하는 면역세포(Flt3 의존성 수지상세포)가 국내 연구진과 고 랄프스타이먼 교수(미국 록펠러대) 연구진의 공동연구로 밝혀졌습니다.

수지상세포는 면역반응이 일어날 때 매우 중요한 역할을 하는 세포로, 다양한 질병 치료제로 활용됩니다.

Flt3는 면역세포들의 생존, 증식 및 분화에 중요한 역할을 하는데, 특히 수지상세포 중 일부의 생성에 매우 중요한 역할을 합니다.

공동연구팀은 일반 면역장기에만 존재하는 것으로 알려진 Flt3 의존성 수지상세포가 혈관에도 상존하는데, 이들이 면역반응을 조절하는 림프구를 증가시켜 동맥경화병변을 억제한다는 새로운 메커니즘을 규명했습니다.

백혈구의 하나인 림프구는 골수와 림프조직에서 만들어진 세포로, 면역반응에 직접적인 작용을 합니다.

연구팀은 Flt3 유전자가 결핍된 생쥐(유전자변형생쥐)에는 혈관 내에 정상적으로 존재하는 Flt3 의존성 수지상세포가 결핍되어 있고, 이 Flt3 의존성 수지상세포가 결핍된 생쥐는 동맥경화증이 촉진된다는 사실을 밝혀냈습니다.

정상적인 혈관내에 두 가지의 수지상세포군이 존재하고 있으며, 이중 Flt3의존성 수지상세포는 조절 림프구를 증가시켜 동맥경화를 억제한다는 구체적인 작동 메커니즘을 밝힌 본 연구 결과를 모식도로 나타낸 것.

. 동맥경화증이 발생하는 생쥐인 LDL 수용체 유전자 적중생쥐(Ldlr-/-)에서 Flt3 유전자가 발현하지 못하도록 한 이중유전자 적중생쥐(Flt3-/-Ldlr-/-) 경우, 대조군 생쥐(Flt3+/+Ldlr-/-) 보다 동맥경화증이 촉진되어 Flt3의존성 수지상세포가 동맥경화증을 억제한다는 사실을 알 수 있었다.

즉, 동맥경화증이 발생하는 생쥐(LDL수용체 유전자 적중 생쥐)에게 Flt3 유전자가 발현하지 못하도록 하여 Flt3 의존성 수지상세포를 결핍시키면, 동맥경화증이 촉진된다는 것입니다.

이것은 살아있는 동물을 이용해 Flt3 의존성 수지상세포의 동맥경화 억제 촉진기능을 명쾌하게 규명한 연구결과로서, 앞으로 수지상세포를 이용한 신약개발에 새로운 토대를 마련했다는 점에서 의의가 있습니다.

이번 연구에는 이화여대 오구택 교수와 한양대 최재훈 교수, 올해 노벨 생리의학상 수상자인 고 랄프스타이먼 교수(미국 록펠러대), 정철호 박사(미국 록펠러대) 등이 참여했습니다.

오구택 교수

정철호 박사

최재훈 교수



이번 연구결과는 세계 최고 권위의 생명과학분야 학술지 '셀(Cell)'의 자매지인 'Immunity'지 온라인(11월 10일)에 게재되었습니다.
     (논문명 :Flt3 Signaling-Dependent Dendritic Cells Protect against Atherosclerosis)

 용  어  설  명

수지상세포 (Dendritic cell) :
수지상세포는 올해의 노벨상수상자인 고(故)랄프스타인먼교수가 1973년도에 생쥐의 면역장기에서 발견하여 최초로 명명한 세포로서, 면역반응이 일어날 때 매우 중요한 역할을 수행한다.
세균이나 미생물감염시에는 적절하게 면역반응을 유도하여 방어하는 역할을 수행하기도 하고 체내 자가 항원에 대해 내성을 유도하여 자가면역성 질환을 억제하기도 한다.
현재까지 알려진 면역세포 중 가장 강력하게 림프구들의 활성을 높일 수 있는 것으로 보고되었으며, 이를 이용하여 다양한 질병에 대한 면역치료제가 개발되고 있다.
 
Fms-like tyrosine Kinase receptor-3 (Flt3) :
Flt3는 다른 말로 CD135라고도 하고, 조혈전구세포의 표면에 발현되는 수용기로서 면역세포들의 생존, 증식 및 분화에 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
특히 수지상세포의 전체 세포군중 일부 군의 생성에 매우 중요한 역할을 수행한다.
이번 연구에서는 Flt3가 결핍된 생쥐를 이용하여 Flt3에 의존적인 수지상세포가 선택적으로 결핍된 동맥경화모델 생쥐를 제작하여 동맥경화병변의 형성정도를 분석하였다.

유전자변형생쥐(GEM, Genetically Engineered Mouse) :
첨단생명공학기술인 유전자조작기술을 이용해서 전체 유전자 중 특정 유전자만을 변형 혹은 제거한 생쥐를 말함.
이러한 변형에는 생쥐의 본래 유전자 중 특정 유전자만을 더하거나 제거하는 방법에서부터 특정 유전자의 발현정도를 인위적으로 조절하거나 인공적으로 제작된 유전자를 추가하는 기술 등이 포함된다.

posted by 글쓴이 과학이야기

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우리나라도 고 에너지 식생활과 안락한 생활 습관으로 인한 에너지 대사의 불균형으로 인해 고지혈증, 비만, 당뇨, 동맥경화 등 대사증후군 발병률이 높아지고, 이로 인한 사망률도 급격히 증가하고 있습니다.
 
특히 비만 환자의 동맥경화 및 암 유병율 증가로 동맥경화와 암의 연관성에 대한 학술 논문이 급증하고 있습니다.

이런 가운데 우리나라에서  오랫동안 식품으로 섭취해 온 콩잎을 이용해 비만, 동맥경화, 당뇨 등 대사증후군을 예방할 고부가가치 건강보조식품이나 건강기능식품, 치료용 천연물신약의 개발 가능성이 국내 연구진에 의해 밝혀졌습니다.

특히 수확시기, 재배조건, 콩 품종 등을 달리해 맞춤형 기능성 식 의약 소재로 활용, 다양한 제품을 개발할 수 있는데요.

정태숙 박사

한국생명공학연구원 산업바이오소재연구센터 정태숙 박사 연구팀은 동물 실험 및 인체 시험을 통해 콩잎 추출물이 비만, 동맥경화, 당뇨의 예방 효능을 지니고 있음을 밝혀냈습니다.
 

연구팀은 콩잎과 이로부터 분리한 생리활성물질의 대사증후군(비만, 고지혈증, 동맥경화, 당뇨를 포함하여) 예방 또는 치료용 조성물에 관한 국내외 특허출원을 완료하고, 이를 (주)인섹트바이오텍에 기술 이전 해 관련제품인 '콩잎미인'을 개발했습니다.

실험에서 생쥐에게 10주간 지방함량이 높은 사료와 파종 후 각각 56일 및 112일에 수확한 콩잎 주정추출물을 경구 투여(1일 체중 kg 당 50 mg)한 시험군은 비만대조군에 비해 9.7~12.1% 체중 증가 억제 결과가 나왔고, 혈액 내 중성지방(triglyceride)은 15~16% 감소했습니다.

그림 1. 콩잎의 비만 예방 효능. 10주간 고지방식이와 함께 콩잎 주정추출물(50 mg/kg/day)을 경구 투여한 실험동물의 체중증가고지방식이군에 비해 현저하게 억제된 결과(A) 및 옥수수기름을 이용한 중성지방 흡수 실험에서 콩잎 주정추출물(500 mg/kg)과 병행 투여 시 중성지방 흡수가 현저하게 억제된 효과(B). Xenical: 지방흡수 억제 비만치료제.



콩잎의 인체 비만 예방 효능. 과체중인 준건강인 86명에게 10주간 콩잎주정추출물 투여로 인해 위약군 또는 GE(Garcinia cambogia, 항비만 기능성 인정원료)에 비해 체지방 및 내장지방의 증가가 억제된 비만 예방 효과.


또한 옥수수기름을 섭취시켜 지방 흡수를 유도하였을 때, 콩잎 주정추출물(체중 kg 당 500 mg)을 함께 투여한 경우 대조군에 비해 혈중 중성지방 농도가 2시간 뒤에는 17.4∼22.9%까지 낮아졌고, 4시간 뒤에는 24.1∼31.9%나 내려갔습니다.

따라서 콩잎 주정추출물이 지방 흡수를 억제하는 기능을 갖는다는 것을 알 수 있는데요.

협동연구책임자인 경북대 최명숙 교수는 인체 시험을 통해 과체중 대상자 86명에게 10주간 콩잎 주정추출물과 양성대조군인 Garcinia cambogia(비만 예방 기능성 인정원료) 추출물을 시험 전 후로 비교한 결과 위약군(전분을 투여한 placebo군 또는 대조군)에 비해 체지방률과 내장지방량이 통계적으로 유의하게 감소했슴을 확인했습니다.

콩잎에서 분리한 알파-glucosidase(당가수분해효소) 저해 활성을 갖는 테라카판 화합물



또한 좋은 콜레스테롤인 혈장 HDL-콜레스테롤 농도도 콩잎 주정추출물군에서 통계적으로 유의하게 증가되어 혈행 개선 및 동맥경화 예방 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

또한, 동맥경화모델동물(LDLR-/- mouse)을 미국에서 수입해 12주간 실험한 결과, 콩잎 주정추출물 투여군(사료 중 1% 함량무게)은 대동맥 내의 병변(lesion) 축적 및 동맥경화 유발의 주요 인자인 대식세포의 침착이 현저하게 감소했고, 간조직 및 간세포내 지방축적도 현저하게 감소했습니다.

이를 통해 동맥경화 예방과 함께 지방간 예방 효과도 있는 것으로 나타났는데요.

이번 인체시험 및 여러 동물실험 결과를 통해 콩잎 주정추출물이 지방조직에서 지방의 합성 및 분해과정을 긍정적으로 조절하고, 지방 흡수를 억제하며, 다양한 자극에 의해 일어날 수 있는 염증자극물질의 생성과 혈관 내 대식세포의 유입에 관여하는 물질의 발현을 억제함으로써 비만 및 동맥경화를 예방할 수 있음을 과학적인 방법을 통해 처음으로 증명한 것입니다.

특히 이번 연구를 통해 밝혀낸 중요한 사실은 콩잎의 수확 시기에 따라 콩잎이 함유한 생리활성물질이 현저하게 다르다는 것입니다.

식물체는 특정한 식물이 함유하는 생리활성물질들이 그 부위(잎, 줄기, 뿌리, 종실 등)에 따라 함유량이 다르다는 것은 잘 알려져 있는 사실입니다.

그러나 수확 시기에 따라 콩잎의 함유물질이 현저하게 다르다는 사실은 아직 밝혀지지 않았었는데요.

콩에 비해 콩잎은 이소플라본의 함량은 현저하게 낮지만, 보다 다양한 폴리페놀,을 함유하고 있습니다.

콩잎의 재배기간에 따른 캠페롤 배당체들의 함량은 감소하고, 테라카판 화합물들의 함량은 증가하는 결과.


또한 쌈용으로 많이 사용하는 어린 콩잎은 이소플라본과 캠페롤(kaempferol)류 화합물을 많이 함유하는 반면 테로카판(pterocarpan)류 화합물은 어란 잎에는 존재하지 않다가 생식성장 이후부터 그 함량이 현저하게 증가합니다.

이를 통해 장아찌용으로 많이 사용하는 성숙한 콩잎은 다양한 테로카판류 화합물을 함유한다는 사실을 알았냈습니다.


또 경상대 박기훈 교수팀은 신물질을 분리하는데 성공했습니다.

이에 따라 56일 또는 112일에 수확한 콩잎은 모두 비만 예방 효능을 나타내었으나, 비만과 관련된 유전자 수준에서의 작용기전은 달랐는데요.

콩잎의 동맥경화 예방 효능. 12주간 콩잎 주정추출물을 투여 후 실험동물의 동맥병변 형성이 대조군에 비해 현저하게 감소된 결과(혈관 절개 내부 사진).



지금까지 콩 또는 콩잎이 함유하는 이소플라본 및 캠페롤류 화합물의 항암, 항동맥경화, 항염증 효능에 대한 보고는 많았지만, 테로카판류 화합물의 생리활성에 대한 보고는 극히 일부였는데, 본 연구팀에서 항당뇨, 항산화, 항동맥경화 효능이 있음을 밝혀낸 것입니다.




   용 어 설 명

● 주정추출물 : 술을 담그듯이 콩잎을 식용 알콜에 충분한 시간 동안 담가두면서 콩잎에 함유되어 있는 유효성분들이 추출되게 한 후, 그 추출액을 농축하여 알콜을 제거한 고형 성분을 말한다.

● 실험동물의 시료 투여량 : 본 연구의 비만 효능 검정을 위한 동물실험 시에 콩잎 주정추출물을 1일 체중 kg 당 50 mg을 투여하였다. 이는 생쥐의 체중이 25 g 인 경우 1일 투여량이 1.25 mg에 해당한다. 사람의 평균 체중을 60 kg으로 잡고, 1일 음식물 섭취량은 약  1.5~2 kg 정도인데 반해 동물인 생쥐는 작은 체구에 비해 많은 사료를 섭취하여 하루에 체중의 1/10 정도를 섭취한다. 따라서 일반적으로 동물 실험 시 얻은 시료의 유효 농도를 사람에게 적용할 때는 그 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있다.

● 통계적 유의성 : 유의성이란 보통 검정(test)에서 쓰는 말로 실험을 통해 얻은 결과의 통계적 신뢰도가 95% 이상인 경우를 말하며, 이는 어떤 실험 결과가 확률적으로 볼 때 단순한 우연이라고 생각되지 않을 정도로 의미가 있다는 뜻이다.

● LDLR-/- mouse : LDLR-/- mouse는 고밀도지질단백질 수용체(LDL receptor) 유전자가 제(적중)되어 선천적으로 동맥경화 인자를 가지고 있으며, 고콜레스테롤 및 고지방 식이를 10~12주 이상 섭취하면 혈장 콜레스테롤 수치가 1,500~2,000 mg/이로 증가하면서 동맥내에 병변(lesion)이 형성되는데, 이 병변이 쌓이면 동맥경화를 유발한다.

● α-glucosidase : 알파-글루코시다제는 당가수분해 효소이며, α-glucosidase inhibitor(저해제)는 이당류(포도당)의 소화, 흡수를 저하시켜 혈당치의 상승을 억제함으로써 당뇨병, 비만증, 다당증 등의 예방과 치료에 이용될 수 있다.


● 이소플라본 : 폴리페놀의 일종으로 식물(phyto)에서 유래하며 여성호르몬인 에스트로겐과 기능이 유사하여 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)으로도 불린다. 특히 콩과식물에 많이 함유되어 있으며, 최근 이소플라본이 암, 폐경기 증후군, 심혈관계질환과 골다공증을 포함하는 호르몬 의존성 질병에 대하여 잠재적인 대체요법을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.


● 캠페롤(kaempferol)류 화합물 : 노란색 가루로 중요한 플라보노이드(flavonoid) 중의 하나이다. 지방과 DNA의 산화위험을 막고 강한 항산화작용을 하며 암세포 형성을 억제하는 화학적 예방 작용제로서 활동한다. 사과, 양파, 부추, 감귤류, 포도, 레드와인, 고추나물에 포함되어 있다.


● 테로카판(pterocarpan)류 화합물 : 성숙한 콩잎에 많이 들어있는 폴리페놀의 일종이며, 혈액 산화작용을 억제해 성인병에서 가장 문제가 되는 동맥경화증 예방하며, 당가수분해효소(알파-글루코시다제)를 억제하여 당뇨의 예방에도 효과가 있을 것으로 알려져 있다.

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