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■ 대장균은 생명현상을 이해하기 위한 대표적인 모델로, 산업적으로도 매우 중요한 미생물입니다.

대장균 연구를 통해 의약용 단백질 등 다양한 유용 재조합단백질 생산과 석유화학을 이용해 만든 각종 화학물질을 대체하는 친환경 바이오화학제품을 개발합니다.

또 바이오에탄올 등 저탄소 신재생연료를 생산할 수 있기 때문에 대장균을 '작은 세포공장(cell factory)'이라 부르기도 합니다.

■ 최근 석유자원의 고갈과 석유화학제품의 대규모 사용에 따른 지구 환경오염 및 온난화의 문제가 심각해지면서  친환경 녹색기술 개발은 그 어느 때보다 중요합니다.

에너지원으로 이용되는 식물과 미생물 등 바이오매스를 활용해 바이오에너지와 바이오화학제품을 생산하는 고효율 맞춤형 미생물 바이오공장을 개발하기 위해서는 생체 네트워크에 대한 시스템 수준의 이해가 선행되어야 합니다.

지금까지는 대장균을 비롯한 세포공장의 유전자 정보는 물론 대사와 생리 및 기능에 대한 종합적인 정보가 부족해 무작위로 하나씩 맞춰보는 단순 시행착오 방식(trial and error)으로 연구개발이 진행됐습니다.

그러나 만일 모든 오믹스 정보를 확보한다면 산업미생물의 생체 네트워크를 이해할 수 있을 뿐만 아니라 맞춤형 유전체 설계가 가능해 각종 유용단백질, 바이오화학제품과 바이오에너지 생산에  가장 적합하고 효율적인 미생물을 개발할 수 있게 됩니다.

■ 연세대 김지현 교수, 한국생명공학연구원 윤성호 박사, KAIST 이상엽 교수 공동 연구팀이 '대장균'의 생명현상과 관련된 중요한 생체 정보, 즉 오믹스(Omics)를 규명했습니다.

오믹스 특정 세포 속에 들어 있는 생리현상과 관련된 대사에 대해 전사체와 단백질체, 형질체 등 대량의 정보를 통합적으로 분석하여 생명현상을 밝히는 학문입니다.

연구팀은 가장 많이 활용되는 대장균 B와 K-12의 각종 오믹스 정보를 확보하고, 인실리코 분석 및 검증 등 컴퓨터 모델링을 이용해 시스템 수준에서 대장균의 대사 네트워크를 재구성하고 대장균 2종을 비교 분석하는데 성공했습니다.

대장균 B 균주에 대해 유전자 암호가 mRNA로 전사되고 이로부터 단백질이 만들어져 여러 대사회로를 통해 형질로 나타나는 전 과정의 다중 생체 정보를 확보하고, 시스템 수준에서 통합적으로 분석하여 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 생체 네트워크를 재구성하여 확인한 것은 이번이 처음입니다.

연구결과  대장균 B 균주가 K-12에 비해 아미노산 생합성 능력이 뛰어나고 단백질분해효소가 적으며 편모가 없어, 인슐린, 섬유소분해효소(cellulase)와 같은 외래 재조합 단백질을 생산하는데 매우 적합한 특성을 가지고 있다는 사실을 밝혀냈습니다.

또한 대장균 B 균주는 단백질 분비 시스템을 2개나 보유하고 있고, 단백질 분비에 유리한 세포벽과 세포외막을 구성하고 있어 생산된 단백질을 세포 밖으로 배출하는데 유리하다는 것을 확인했습니다.

반면 K-12 균주는 고온에 노출되면 이에 대응하는 유전자를 더 많이 발현하고, 몇 가지 스트레스 조건에 덜 민감했습니다.

연구팀은 이번 연구에 활용된 대장균 B와 K-12의 유전자들이 어떻게 상호작용하는지를 분석하는 마이크로어레이 DNA칩을 제작해 국내외 연구자들에게 무상으로 제공했습니다.

이번 연구로 바이오의약, 바이오화학, 바이오에너지 등 친환경 녹색 바이오산업을 위한 기술 개발에 청신호가 켜질 전망입니다.

연구팀은 앞서 지난 2009년 다중 오믹스 정보를 이용한 시스템 수준의 분석 연구를 통해 대장균 유전체 지도 정보와 유전체 진화 양상을 국제 학술지에 게재한 바 있습니다.

이번 연구결과는  'Genome Biology(IF = 9.036)'에 온라인으로(6월 29일) 게시되었습니다.
(논문명 : Comparative multi-omics systems analysis of Escherichia coli strains B and K-12)

대장균 B와 K-12 균주의 전사체, 단백체 및 형질체 비교

대장균 B와 K-12 균주의 각종 오믹스 정보를 시스템 수준에서 통합적으로 분석하였으며 그 결과, B 균주가 우수한 아미노산 생합성 능력과 적은 수의 단백질분해효소, 그리고 편모 부재 등 재조합 단백질을 생산하는데 적합한 특성을 가지고 있다는 것과 단백질을 세포 밖으로 분비하는 시스템을 2개나 보유하고 있고 단백질 분비에 유리한 세포벽과 세포외막 구성을 가지고 있다는 것을 밝힘. 이에 비해 K-12 균주는 고온에 노출되었을 때 이에 대응하는 유전자를 더 많이 발현하고 몇몇 스트레스 조건에 덜 민감하였음

 

<연 구  개 요>

Comparative multi-omics systems analysis of Escherichia coli strains B and K-12
Sung Ho Yoon, Mee-Jung Han, Haeyoung Jeong, Choong Hoon Lee, Xiao-Xia Xia, Dae-Hee Lee, Ji Hoon Shim, Sang Yup Lee, Tae Kwang Oh and Jihyun F Kim*
*Corresponding author: Jihyun F. Kim jfk1@yonsei.ac.kr
http://genomebiology.com/2012/13/5/R37

1. 연구 배경
대장균(Escherichia coli)은 가장 집중적으로 연구된 모델 미생물의 하나로서 과학적 연구뿐만 아니라 산업적 응용을 위해 널리 사용되고 있다. 가장 많이 사용되는 대장균은 K-12와 B로서 유전적, 생화학적 연구와 더불어 바이러스(박테리오파지), 제한효소, 돌연변이, 진화 연구에 활용되어왔다.
김지현 박사 연구팀에서는 지난 2009년 장기 실험진화(experimental evolution) 모델인 REL606 균주와 재조합 단백질, 바이오연료, 바이오소재 등을 대량 생산하는데 쓰이는 세포공장(cell factory)인 BL21(DE3)의 유전체 서열을 해독하여 'Journal of Molecular Biology'에 표지논문으로 발표하였고, 장기 실험진화에서의 유전체 진화 양상을 규명하여 'Nature'지에 아티클 논문으로 게재하였다.
유전형(genotype)과 표현형(phenotype)의 관계를 밝히는 것은 생명체를 시스템 수준에서 이해하는데 필수적이다. 하지만 유전체 서열 비교만으로는 유전형과 표현형 사이의 관계에 대해 제한적인 정보밖에 제공할 수 없다. 연구팀은 이 논문을 통해 컴퓨터 모델링 기법과 접목한 다중 오믹스 데이터의 비교 분석이 유전체 서열 정보가 해독된 생명체의 형질적 특징을 파악하는 새로운 접근 방식임을 전거하였다.

2. 연구 결과
본 연구에서는 대장균(E. coli) B와 K-12 균주의 차이점을 알아내기 위해 유전체(genome), 전사체(transcriptome), 단백체(proteome), 형질체(phenome)와 같은 시스템 전체 수준에서 여러 측면으로 측정한 지표들의 총체적인 정보를 종합하여 분석한 결과를 정리하였다. 또한 대장균 B 균주의 대사 네트워크(metabolic network)를 유전체 수준에서 재구성하였고, K-12 균주와 비교할 때 B 균주에 특징적인 형질들의 유전적 근거를 in solico complementation test를 통해 동정하였다.
이 시스템 분석(systems analysis)을 통해 밝혀낸 K-12 균주와의 차이점은 B 균주가 우수한 아미노산 생합성 능력과 적은 수의 단백질분해효소, 그리고 편모 부재 등 재조합 단백질을 생산하는데 적합한 특성을 가지고 있다는 것과 단백질 분비 시스템을 두 개나 보유하고 있고 단백질 분비에 유리한 세포벽과 세포외막 구성을 가지고 있는 등 생산된 단백질을 세포 밖으로 배출하는데 유리하다는 것이다. 이에 반해 K-12 균주는 고온에 노출되었을 때 이에 대응하는 유전자를 더 많이 발현하고 몇몇 스트레스 조건에 덜 민감하였다.

3. 연구 결론
초고속 대용량 분석 기술의 발전에도 불구하고, 성격이 다른 여러 오믹스 데이터 세트에서 의미 있는 생물학적 지식을 도출하는 것은 여전히 풀기 힘든 과제이다. 이 연구에서는 다중 오믹스 정보를 통합하고 총체적으로 분석하여 대장균 B와 K-12 균주 사이의 세포 대사와 생리상의 차이점을 밝혔다.
이러한 통합적 시스템 분석 방식은 고해상도의 시스템 전체 수준 정보 및 분석 능력과 더불어 대장균 B와 K-12와 같이 매우 유사한 균주가 어떻게 뚜렷이 구별되는 형질을 보여주는지에 대한 통찰을 가능케 한다. 따라서 생명체의 생리와 대사에 대한 체계적인 이해는 이들의 배양 조건과 재조합 균주를 디자인하는데 필수적이다. 

유전체, 전사체, 단백체 정보를 통합 분석하여 도출한 B 균주의 형질

4. 기타사항
□ 연세대는 생명현상을 본질적으로 이해하기 위해서는 분자생물학, 생화학, 생명공학 등이 함께 어우러지고 나아가 NT, IT, MT 등과 융합된 시스템생물학 연구와 교육이 필요하다는 인식 아래 21세기 생명과학 시대를 주도할 우수한 인재를 양성하기 위해 지난 2008년 이과대학 생물학과와 생화학과 그리고 공과대학 생명공학과를 통합하여 생명과학기술과 의생명 분야가 융합된 생명시스템대학(http://bio.yonsei.ac.kr/)을 설립하였다.
□ 우리나라 생명공학의 메카로도 불리는 생명연(http://www.kribb.re.kr/)은 국내 유일의 바이오전문 정부출연 연구기관으로서 생명현상의 이해와 더불어 보건의료, 농업생명, 바이오소재, 환경에너지 분야의 연구개발을 통해 국민보건 향상 및 바이오산업 발전에 기여하고 있다. 또한 생명연은 국내 최고의 유전체 및 생물정보 연구 전문기관으로서 BT와 IT, NT, CT 등 융합기술 연구개발에도 선도적인 역할을 수행하고 있다.
□ 연구팀 홈페이지
 ○ 미생물유전체정보기지(Genome Encyclopedia of Microbes; GEM) https://www.gem.re.kr
 ○ 시스템생명공학연구그룹(Systems Biotechnology Research Group; SyBiRG) http:// sybirg.kribb.re.kr

 


 용  어  설  명

오믹스(omics)
세포 또는 개체 내에서 발현되는 RNA, 단백질 등 생명현상과 관련된 중요한 물질에 대하여 대사체, 단백체 등 개개의 성격이 아닌 각 통합적으로 분석하여 생명현상을 밝히기 위한 학문
 * 대사체 : 생체 내 특정한 대사작용에 의하여 생성되는 대사물질 전체
 * 단백체 : 세포 또는 개체 내에서 발현되는 단백질의 총합

인실리코(in silico)
컴퓨터 모의실험 혹은 가상실험을 이용하여 생명현상을 연구하거나 설계하는 기술. 미생물의 경우 사이버 생명체인 가상세포 실험을 통하여 연구실에서 수행하는 실험과 동일한 결과를 얻을 수 있음

바이오리파이너리(biorefinery)
식물, 미생물 등 태양에너지를 받는 생명체로부터 생물공학적, 화학적 기술을 이용하여 석유기반제품을 대체할 수 있는 바이오 기반의 화학제품, 바이오연료 등의 물질을 생산하는 기술

시스템생물학(systems biology) 및 합성생물학(synthetic biology)
세포, 조직, 신호전달체계 등 생물학적 시스템들 간의 관계 및 상호 작용을 연구하고 이러한 정보의 통합을 통하여 생물학적 시스템의 작용을 이해하고자 하는 학문 분야를 일컬어 시스템생물학이라고 하며, 기존에 자연 상태에서 존재하는 생물학적 시스템을 새로운 생물학적 시스템을 통하여 설계?제작하거나 인공생명체를 만드는 특정 목적으로 재설계하기 위하여 사용되는 과학기술을 합성생물학이라고 함

mRNA(messenger RNA)
DNA의 유전정보를 리보솜에 전달하는 RNA

 

<논문 원문 보기> 



<김지현 교수> 

1. 인적사항
 ○ 성 명 : 김지현 (45세) 
 ○ 소 속 : 연세대학교 생명시스템대학 시스템생물학과

2. 학력
 ○ 1985~1989  서울대학교 농생물학과 식물병리학전공 학사
 ○ 1989~1991  서울대학교 농생물학과 식물병리학전공 석사
 ○ 1993~1997  Mol. Plant Pathol. Program, Cornell Univ. 박사

3. 주요경력
 ○ 1992~1997  농촌진흥청 경제작물과 농업연구사
 ○ 1993~1996  교육부 국비유학 장학생 (1991 선발)
 ○ 1997~2000  Postdoc. Assoc., Dept. Plant Pathol., Cornell Univ.
 ○ 2000~2012  한국생명공학연구원(KRIBB) 선임연구원, 책임연구원, 센터장
 ○ 2004~2012  과학기술연합대학원대학교(UST) 부교수(겸임), 교수(겸임)
 ○ 2012~현재  연세대학교 생명시스템대학 시스템생물학과 부교수

4. 수상경력 및 주요업적
 ○ UST 2011 우수연구지도상, 2009 우수강의상; 2009 한국생물정보시스템생물학회 온빛상
 ○ 2011 교과부장관상; 2010 KRIBB상 대상; 2009 기초기술연구회 다빈치상 등
 ○ Nature 아티클 논문, Faculty of 1000에서 FFa 19(최상위인 Exceptional)로 평가; 포항공대 생물학연구정보센터 "한국을 빛내는 사람들" 상위피인용논문 선정
 ○ 연구 및 리뷰 논문 70여 편; 국내외 특허 및 프로그램 등록 30여 건 등

<윤성호 박사>

1. 인적사항

 ○ 성 명 : 윤성호 (40세) 
 ○ 소 속 : 한국생명공학연구원  바이오합성연구센터

2. 학력
 ○ 1996  KAIST 화학공학과 학사
 ○ 1998  KAIST 화학공학과 석사
 ○ 2002  KAIST 생명화학공학과 박사

3. 주요경력
 ○ 2003~현재  한국생명공학연구원(KRIBB) 선임연구원
 ○ 2006~2010  과학기술연합대학원대학교(UST) 강사
 ○ 2009~2011  Institute for Systems Biology 박사후연구원 (동기간 KRIBB 무급휴직)

4. 주요업적
Yoon SH, Han MJ, Jeong H, Lee CH, Xia XX, Lee DH, Shim JH, Lee SY, Oh TK, Kim JF. 2012. Comparative multi-omics systems analysis of Escherichia coli strains B and K-12. Genome Biol. 13:R37.
Yoon SH, Reiss DJ, Bare JC, Tenenbaum D, Pan M, Slagel J, Moritz RL, Lim S, Hackett M, Menon AL, Adams MW, Barnebey A, Yannone SM, Leigh JA, Baliga NS. 2011. Parallel evolution of transcriptome architecture during genome reorganization. Genome Res. 21:1892-1904.
Hong JW, Kim JF, Oh TK, Yoon SH. 2011. Microfluidic system for biological, chemical, and biochemical assessments. United States Patent 7,906,074.
Barrick JE, Yu D-S, Yoon SH, Jeong H, Oh TK, Schneider D, Lenski RE, Kim JF. 2009. Genome evolution and adaptation in a long-term experiment with Escherichia coli. Nature 461:1243-1247.
Nam D, Yoon SH, Kim JF. 2007. Ensemble learning of genetic networks from time-series expression data. Bioinformatics 23:3225-3231.
Yoon SH, Park YK, Lee S, Choi D, Oh TK, Hur C-G, Kim JF. 2007. Towards pathogenomics: a web-based resource for pathogenicity islands. Nucleic Acids Res. 35:D395-D400.
Yoon SH, Hur C-G, Kang HY, Kim YH, Oh TK, Kim JF. 2005. A computational approach for identifying pathogenicity islands in prokaryotic genomes. BMC Bioinformatics 6:184.

 



 


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2011. 5. 5. 13:58 대덕밸리과학소식/KAIST

신속하고 간편한 신개념 심혈관질환 진단시스템이 개발됐습니다.

박현규 교수

KAIST 생명화학공학과 박현규 교수는 대장균을 이용해 심혈관질환을 유발하는 혈액 속 호모시스테인(Homocysteine)의 농도를 분석하는 기술을 개발했습니다.

연구팀은 유전자 재조합을 통해 서로 다른 두 개의 생물발광 대장균 영양요구주를 만들어 호모시스테인에 대한 두 균주의 성장차이를 생물발광 신호로 분석했습니다.

이 기술은 많은 수의 혈액 샘플을 대량으로 동시에 분석할 수 있어 매우 경제적이기 때문에 최근 급성장하는 호모시스테인 정량검사 분야의 상업화에 커다란 진보를 일궈낸 것으로 평가받고 있습니다.

우민아 박사과정

기존의 효소반응 또는 고성능 액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)를 이용하는 방법은 비교적 긴 시간이 소요되며 가격이 비싼 단점이 있었습니다.

연구팀은 이를 극복해 아무런 추가 조작 없이 유전자 재조합 대장균을 배양하고, 이에 따라 자동적으로 생성되는 발광신호를 측정함으로써 호모시스테인을 매우 신속하고 간편하게 측정했습니다.

박 교수는 이 기술이 심혈관질환을 유발하는 호모시스테인을 유전자 재조합 대장균을 이용해 정확하게 분석하는 신개념 분석법으로 학계에서 최초로 발표된 신기술이다라고 평가하고 있습니다.

이번 연구는 그 중요성을 인정받아 분석화학 분야의 세계적인 학술지인 '어낼리티컬 케미스트리(Analytical Chemistry)' 4월호(4월 15일자) 표지논문으로 선정됐습니다.

 

박 교수팀은 아미노산의 일종인 메싸이오닌(Methionine)에만 의존해 성장하는 영양요구주(Auxotroph)와 메싸이오닌과 호모시스테인(Homocysteine) 모두에 의존해 성장하는 영양요구주를 각각 유전자 조작법을 통해 만들었다. 이후 균주 속에 생물발광(Bioluminescent)을 유도할 수 있는 표지유전자를 주입함으로써 두 균주의 성장차이를 생물발광 신호차이로 인식해 호모시스테인 농도를 측정하는 방법을 개발했다.
또한 이 두 균주를 아가로스(Agarose) 용액과 혼합된 고형 상태로 96-홈판 (96-well plate)에 배열하고 각각의 홈에 혈액 샘플을 넣어서 4시간 가량 배양한 후 발광신호(Luminescence)를 측정함으로써 매우 간편하고 빠르게 호모시스테인을 분석하여 심혈관질환을 진단하는 기술을 구현했다.


 용 어 설 명

호모시스테인(Homocysteine): 아미노산의 일종인 메치오닌을 탈메칠화한 것으로 시스테인(Cysteine) 합성의 중간물질

영양요구주(Auxotroph): 식물 세포계나 미생물 등에 있어서 무기염류와 탄소원으로만 이루어진 합성배지로는 증식할 수 없고 1종 또는 그 이상의 영양소를 보충하여 비로소 생육하는 균주

생물발광(Bioluminescent): 생물이 스스로 또는 공생 생물의 작용에 의해 발광하는 현상

아가로스(Agarose): 해초에서 분리한 갈락토오스가 주성분인 다당류로써 점성을 갖고 있기 때문에 세포를 고정해서 배양하는 고형배지의 조제용으로 사용됨.

발광신호(Luminescence): 루미네선스, 형광이나 인광처럼 열을 동반하지 않는 발광현상으로써 물질이 흡수한 에너지를 빛으로 방출하는 현상

생물발광 영양요구주를 이용한 심혈관질환 유발 요소인 혈액 속 호모시스테인 분석 모식도(어낼리티컬 케미스트리 표지)

 

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