불로장생의 비밀, NAD+효소

지금까지 노화를 억제하는 약물들이 다수 개발되었지만, 사람에게 적용하는데 한계가 있었습니다.

그런데 노화를 억제하면서 건강하게 오래살 수 있도록 돕는 새로운 물질이 발견됨에 따라, 불로장생을 향한 인류의 꿈에 한걸음 다가서게 되었습니다.

사람이 건강하게 오래 살 수 있는 효과적인 방법은 식사량을 줄이거나 달리기와 같은 유산소운동을 하는 것입니다.

■ KAIST 김대수 교수팀은 우선 소식이나 유산소운동이 보조효소(NAD+)를 증가시켜 세포의 노화를 억제한다는 점에 착안했습니다.

NAD+(니코틴아미드 디욱시뉴클레오타이드)라는 보조효소가 세포 내에서 증가하면 노화방지 효과가 있는 것으로 알려지고 있습니다.

연구팀은 천연화합물인 '베타-라파촌'으로 효소(NQO1)를 활성화시키면, 적게 먹거나 별도의 운동을 하지 않아도 NAD+의 양이 증가됨을 규명했습니다.

베타-라파촌(beta-lapachon)은 라파초 나무나 단삼 등에 고농도로 함유된 천연화합물입니다.

또한 이미 노화가 진행된 생쥐들에게 베타-라파촌을 사료에 섞여 먹인 결과, 3개월이 경과되면 운동기능과 뇌기능이 모두 향상되어 건강하게 오래살 수 있음을 확인했습니다.

실제로 베타-라파촌을 투여한 생쥐 그룹이 소식을 하지 않았는데도 생존율이 증가한 것을 보여주는 생존 곡선.

베타-라파촌은 동서양에서 오랜 기간 사용해 온 약초의 주성분으로 만들어져, 머지않아 쉽게 상용화할 수 있는 것이 특징입니다.

이번에 연구팀이 찾아낸 새로운 물질은 소식이나 운동으로 나타나는 효과를 그대로 모방하여 밝혀낸 것으로서, 향후 암, 치매 및 파킨슨병과 같은 노인성 질환을 예방하고 치료하는데 크게 기여할 전망입니다.

이번 연구는 KAIST 김대수 교수팀과 충남대 의과대학와 공동연구로 진행됐고, 연구결과는 생물학 분야의 권위 있는 학술지인 '플로스 원(PLoS One)' 최신호(10월 11일자)에 게재되었습니다.
(논문명: Beta-lapachone, a modulator of NAD metabolism, prevents health declines in aged mice)

NQO1 효소를 베타라파촌으로 조절하여 노화 시 증가하는 NADH 를 NAD+ 로 변형시켜 건강수명을 증가시킨다.

<연 구 개 요> Beta-lapachone, a modulator of NAD metabolism, prevents health declines in aged mice NAD 대사를 조절하는 beta-lapachone의  노화지연효과에 관한 연구 (Plos one, 2012. 10. 11. 출판) 노화는 기억력 감소 및 운동 능력 퇴행 등의 기능적인 면에서의 퇴화를 동반한다. 노화는 그 자체로 암, 당뇨병, 대사성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴화질병의 위험 인자의 역할을 하게 된다. 모든 생명체가 겪게 되는 노화를 지연시키기 위한 많은 노력이 이뤄져 왔으며 그 동안 가장 효과를 보이는 것으로 알려진 방법은 소식을 통한 칼로리 제한 기법 및 운동을 통한 방법이다. 하지만 사람의 경우 변인 통제 및 지속성에 어려움이 있기에 소식 및 운동 기전의 이해를 통해 효과를 모사하는 약물을 개발하고자 하는 노력들이 이뤄지고 있다. 노화가 진행되는 동안 세포내의 NAD+/NADH 비율이 제대로 조절되지 못하고 소식을 하는 경우 이 비율이 증가한다는 것이 알려져 있다. 이러한 NAD 에너지 대사에 관여하고 있는 효소 중 한 가지가 NQO1 (NADH:quinone oxidoreductase1)이며 quinone(CoQ, lapachone...)구조를 가지고 있는 물질들을 기질로 사용한다. 기존 연구결과에서 NQO1이 효모(yeast)와 같은 비포유류 개체에서 수명연장의 효과에 관여하고 있음을 밝힌 논문도 있다. 신체 내에서 만들어지는 NQO1의 기질인 CoQ의 경우 NQO1 뿐 아니라 다른 여러 효소의 기질로 사용되며 나이가 듦에 따라 그 양이 줄어든다. 본 실험에서는 NQO1에 특이적으로 작용하는 베타 라파촌(beta lapachone)물질을 포유류인 생쥐 모델에서 섭취시켜 NQO1 효소가 NADH를 NAD+로 전환 감소시킨 결과 노화 생쥐의 수명 및 운동, 지능 능력에서 어떤 효과를 보이는지를 확인하였다.   태어난 지 13개월 된 생쥐들을 대조군, 소식 그룹, 베타 라파촌 투여 그룹으로 나누어 실험을 진행하였으며 투여 후 소식 그룹과 함께 베타 라파촌 그룹의 경우 몸무게가 감소하는 효과를 보인다. 먹는 양에 있어서는 대조군과 차이가 없기에 에너지 대사 과정과 관련하여 어떤 변화가 있는지 살펴본 결과 베타 라파촌 그룹의 경우 우선 기초 대사량(EE, energy expenditure)이 증가되어 있음을 확인하였다. 또한 베타 라파촌을 일시적으로 투여하면 체온 상승의 효과도 있음을 관찰할 수 있었다. 이러한 결과는 기존에 NAD 대사 과정이 대사량을 조절한다는 연구결과와 일치하는 결과이다.  베타 라파촌 투여 효과를 행동학적 실험 결과들로 살펴본 결과 투여 3개월 후부터 다른 그룹에 비해서 운동 능력(rota-rod, pole test, grip test)이 향상되어 있음을 확인하였고 인지 능력(fear conditioning)을 확인하는 실험에서도 효과를 볼 수 있었다. 그 다음으로 운동과 인지 능력에 관련되어 있는 근육 및 뇌 조직에서 나타나는 변화들을 전자 현미경 (Electron microscopy)을 통해 살펴보았다. 세포 내에서 에너지 대사과정에 중요한 역할을 하는 소기관인 미토콘드리아가 소식 및 베타 라파촌 그룹에서 그 구조가 잘 유지되어 규칙적으로 배열되어 있으며 뇌조직에서는 기억력에 관여하는 수상돌기가시(dendritic synapse)가 증가되어 있다.       마이크로어레이(microarray)를 통해 베타 라파촌이 생체 내에서 변화시키는 생물학적 과정들을 살펴본 결과 소식과 유사한 방향성을 가지고 있음을 알 수 있었다. 또한 최종적으로 생존 곡선을 비교한 결과 소식 및 베타 라파촌 그룹이 대조군 그룹에 비하여 오랜 기간 생존함을 확인하였다.    위의 결과들을 통해 노화 과정에서의 NAD 대사의 중요성과 베타 라파촌을 이용한 NAD 대사 조절이 포유류에서도 노화 진행을 지연시키는데 효과를 나타냄을 보였다. 소식의 효과를 모사하는 이러한 약물들의 발견을 통해 실제 소식 및 운동을 하기 어려운 사람들도 노화 지연 및 암, 알츠하이머병과 같은 노인성 질환을 예방하는데 있어서 중요한 기여를 하게 될 것으로 기대된다.

 용   어   설   명

NQO1
체내에 유입된 퀴논계 화합물을 환원시키는 효소로서 노화과정에서 증가된 NADH 를 NAD+ 로 전환시키는 기능을 함.

NAD+
니코틴아마이드 디옥시뉴클레오타이드 로서 이것이 세포내에 증가하면 노화방지 효과가 있다고 알려져 있음.

베타라파촌 (beta-lapachon)
라파초 나무, 단삼 등 식물에 고농도로 함유된 천연 화합물로 NAO1 효소가 NADH를 NAD+ 로 전환시키는 반응을 촉진한다. 단삼은 동의보감에는 노쇠한 말을 다시 일으킨다고 알려져 있으나 노화억제 물질이 베타라파촌이라는 사실이 이번 연구로 밝혀지게 되었다.

<김대수 교수> 1. 인적사항   ○ 소 속 : KAIST 생명과학과 부교수            2. 학력   ○ 1989-1993 : 서강대학교 학사  (생물학)   ○ 1993-1998 : 포항공과대학교(POSTECH) 박사                             (유전학 및 신경생물학)   3. 경력사항 ○ 1998 ~ 1999 : 미국 SUNY health science center, New York, 박사후 연구원 ○ 1999 ~ 2001 : 포항공과대학교, 박사후 연구원 ○ 2001 ~ 2004 : KIST, 선임연구원 ○ 2004 ~ 2011 : KAIST 생명과학과, 조교수 ○ 2011 ~ 2012 : 미국 Rockefeller University, 방문교수 ○ 2012 ~ 현재 : KAIST 생명과학과, 부교수 4. 주요연구업적 1. Won, H., Lee, H-R., Gee, HY., Mah, W., Kim, J-I., Lee, J.m, Ha, S., Chung, C., Jung, ES., Cho, YS., Park, S-G., Lee, J-S., Lee, K., Kim D., Bae, YC., Kaang, B-K., Lee, MG., Kim E. (2012). Autistic-like social behaviour in Shank2-mutant mice improved by restoring NMDA receptor function. Nature 486(7402):261-5. 2. Kim, J., Woo, J., Park, YG., Chae, S., Jo, S., Choi, JW., Jun, HY., Yeom, YI., Park, SH., Kim, KH., Shin, HS., Kim, D. (2011). Thalamic T-Type Ca2+ Channels Mediate Frontal Lobe Dysfunctions Caused by a Hypoxia-Like Damage in the Prefrontal Cortex.  Journal of Neuroscience. 16;31(11):4063-4073. 3. Won, H., Mah, W., Kim, E., Kim, JW., Hahm, EK., Kim, MH., Cho, S., Kim, J., Jang, H., Cho, SC., Kim, BN., Shin, MS., Seo, J., Jeong, J., Choi, SY., Kim, D., Kang, C., Kim, E. (2011). GIT1 is associated with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and ADHD-like behaviors in mice." Nature medicine. 17, 566?572. 4. Park, YG., Park, HY., Lee, CJ., Choi, S., Jo, S., Choi, H., Kim, YH., Shin, HS., Llinas, RR., Kim, D. (2010). CaV3.1 is a tremor rhythm pacemaker in the inferior olive. Proc Natl Acad Sci USA, 8;107(23):10731-6.