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대덕밸리과학소식/KAIST

질병 유발하는 E3 효소 바이오마커 발굴시스템 개발

기질(substrate)은 효소와 특이적으로 결합하여 화학반응을 일으키는 분자입니다.

세포는 시시각각 변하는 환경에 대응하여 필요한 단백질들을 생산 또는 폐기하고 재활용하는 정교한 시스템을 갖고 있지만, 만일 이 과정에서 오류가 생기면 '질병'으로 이어지게 됩니다.

따라서 단백질 분해를 조절하는 E3 효소와 기질 간의 관계를 파악하면 관련 질병을 치료하거나 예방할 수 있는 길이 열리게 됩니다.

E3 효소는 단백질 분해의 80%를 담당하는 것으로 알려져 수많은 질병이 관련되어 있을 것으로 예측되고 있습니다.

그러나 E3 효소와 기질 간의 정보들이 개별 논문과 DB에 흩어져 있어, 단백질 분해 조절과 관련된 세포의 기능과 질병의 특성을 종합적으로 분석할 수 없었습니다.

이 같은 단백질의 분해를 조절하는 효소와 기질에 대한 관계정보를 담은 바이오마커  발굴 시스템이 국내 연구진에 의해 개발돼 고부가가치의 새로운 바이오마커 개발 가능성을 열었습니다.

바이오마커(Biomarker)는 유전자나 단백질 등에서 유래된 특이한 패턴의 분자적 정보로, 유전적 또는 후천적 영향으로 발생한 신체의 변화를 감지할 수 있는 생물표지인자입니다.

KAIST 이관수 교수팀은 세계 바이오 관련 DB와 약 2만 편의 논문으로부터 정보를 추출해 단백질 분해를 조절하는 E3 효소와 기질들 간의 네트워크를 집대성하고, 이와 관련된 세포의 기능과 질병을 분석하는 'E3Net' 시스템을 개발했습니다.

이 교수팀은 모든 E3 효소 2201개와 기질 4896개, 그리고 이에 대한 조절관계 1671개에 대한 정보를 통합해 E3 효소 조절 네트워크 내에 존재하는 관련 세포의 기능과 질병을 시스템적으로 분석할 수 있는 E3Net을 구축했습니다.

이 네트워크는 지금까지 구축된 조절정보를 모두 합친 것보다 무려 10배나 많은 방대한 양으로, E3 효소가 독자적 또는 협력해서 조절하는 세포의 기능과 관련 질병을 정확히 파악할 수 있는 토대가 마련된 첫 사례입니다.

E3Net을 이용하면 각각의 질병과 관련된 단백질들의 분해조절을 담당하는 E3 효소들을 찾을 수 있고, 분해조절 원리와 세포기능 네트워크를 함께 파악하여 질병의 발생 원인이나 환자에 적합한 맞춤형 치료방법을 제공할 수 있는 바이오마커를 발굴할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

실제 연구팀은 E3Net을 활용해 암이나 뇌심혈관 질환 및 당뇨병 등 현대인의 대표적 질환과 관련된 E3 바이오마커 후보 수십 개를 새롭게 발견하는 등 눈에 띄는 성과를 거두었고, 현재 이를 검증할 후속 연구를 계획 중입니다.

이번 연구결과로 E3 효소와 관련된 단백질 분해조절의 네트워크가 구축되고, 이 네트워크에 존재하는 세포의 기능과 질병의 특이성을 시스템적으로 분석할 수 있게 됨에 따라, E3 효소와 관련된 세포의 기능 연구와 질병 연구에 새로운 전기가 마련될 전망입니다.

이번 연구는 이관수 교수가 주도하고, 한영웅 박사과정생, 이호동 박사 및 박종철 교수가 참여했습니다.

연구결과는 단백질체 연구 분야의 권위 있는 학술지인 'Molecular and Cellular Proteomics'지 4월호(4월 1일자)에 게재되었습니다.
(논문명: A system for exploring E3-mediated regulatory networks of cellular functions)

E3 효소에 의한 단백질 분해 및 세포 내 기능 조절 네트워크 모식도. 본 연구에서 구축한 E3Net을 통해 다양한 E3 (중앙의 원들)들이 독립적으로 또는 협력하여 조절하는 단백질들 (직사각형들)의 네트워크를 파악할 수 있고, 이들이 관련된 세포 기능과 질병들 (외부 띠에 표현됨)을 알 수 있다.

중요 바이오마커 인 P53 단백질의 분해조절에 관련된 E3 네트워크 예시. E3Net을 분석한 결과에 의하면 대표적인 종양 억제 단백질인 P53는 23개의 E3 효소에 의해 유비퀴틴화된다. P53를 조절하는 23개의 E3 효소는 P53 외 다른 기질의 분해도 함께 조절하는데, 해당 E3 효소들은 DNA 손상, 전사, 세포 사멸 등 P53의 기능과 관련된 3가지 세포 기능에 연관된 단백질 그룹을 협력하여 조절하는 것으로 나타났다.


 

<연 구 개 요>

세포는 시시각각 변하는 환경에 대응해 필요한 단백질들을 생산, 폐기 및 재활용하는 정교한 시스템을 구성하고 있고, 이 과정에서 발생하는 오류는 질병으로 이어질 수 있다.
특히 단백질 분해의 약 80%는 기질에 특이적으로 작용하는 E3 효소에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
따라서 E3 효소와 기질 간 조절 관계를 파악하는 것이 세포 내 대부분의 단백질의 기능 조절 연구에 필수적이나, 산재된 정보로 인해 이에 연관된 세포 기능이나 질병에 대한 시스템적 분석은 이뤄지지 못했다.

본 연구에서는 생물학 및 의약학 분야의 대부분의 논문들의 요약문이 기록되어 있는 Medline을 포함한 바이오 데이터베이스들로부터 텍스트마이닝 기술과 바이오정보 분석 기술을 이용하여 2201개의 E3 효소와 4896개의 기질 단백질과 이들 간의 1671개의 조절 관계 정보를 추출하고, 이들을 통합한 단백질 분해 조절 네트워크를 구축했다.
여기에 포함된 E3-기질의 조절정보는 기존에 다른 국내외 그룹들에서 구축한 조절정보들을 모두 합친 것보다 약 10배에 이르는 양이다.
대규모의  E3-기질 조절 정보를 획득함으로써, E3와 기질 집단의 네트워크 내에 의미 있는 세포 기능과 질병 관련 패턴들을 추출하는 것이 최초로 가능해졌다.
따라서 본 연구에서는 이를 확장하여 E3 조절 네트워크 내에 존재하는 연관된 세포 기능과 질병을 시스템 차원에서 함께 분석할 수 있는 'E3Net' 시스템을 개발하였다. 
본 연구진은 E3Net 시스템을 이용한 분석을 수행하여 다수의 E3 효소들이 특정 세포 기능에 특화된 단백질의 그룹을 조절하고 있음을 밝힐 수 있었고, 이들 중 많은 수가 기존에 알려진 질병 바이오마커들을 포함하고 있는 것도 발견했다. 
이것은 E3Net을 이용하여 각 질병 별로 연관된 단백질들의 분해조절을 담당하는 E3 효소들을 찾을 수 있고, 이들의 분해 조절 기작과 세포 기능 네트워크를 함께 파악하여 질병 기작이나 환자의 상황에 따라 진단과 치료 방법을 제공할 수 있는 바이오마커들도 발굴할 수 있음을 의미한다.
본 연구에서는 현재 수준에서 획득 가능한 정보들만을 종합하였고, 단백질 분해 조절 기작에 중심을 두어 통합한 수준이었으나 분석 결과를 통해 새로운 형태의 복합적 질병 바이오마커나 질병기작 규명의 가능성을 볼 수 있었다.
현재 전체 유전자들의 세포 기능과 서로 연관된 조절 작용을 반영하여 생체를 시스템 차원에서 이해하려는 시스템스 생물학과 이를 질병의 진단과 치료에 적용하고자 하는 시스템스 의학이 태동되어 생물학과 의학 분야의 새로운 패러다임을 세우고 있다.
이번 연구 결과물인 E3Net은 이 분야를 실제 구현하는 중요한 도구로서 활용될 것으로 기대한다.  



 용  어  설  명

유비퀴틴화(Ubiquitination) :
유비퀴틴은 76개의 아미노산으로 이루어진 작은 단백질로 다른 단백질에 결합함으로써 단백질의 분해를 촉진하는데 이를 '유비퀴틴화'라고 한다.

E3 효소(E3 ligase; Ubiquitin protein ligase) :
유비퀴틴은 세 종류의 단백질 E1, E2, E3의 순차적인 작용에 의해 기질에 결합하게 된다. E3 효소는 유비퀴틴을 기질에 붙게 하는 마지막 단계의 효소로서 세포 내 특정 단백질에 결합하여 기질의 특이성을 결정한다.

텍스트 마이닝(Text-mining) :
비정형 데이터인 서면 자료로부터 유용한 정보 혹은 지식을 자동으로 추출하는 기법을 의미한다.

바이오마커(Biomarker) :
유전자, 단백질 등에서 유래된 특이한 패턴의 분자적 정보로, 유전적?후천적 영향으로 발생한 신체의 변화를 감지할 수 있는 생물표지인자

기질(substrate) :
효소와 특이적으로 결합하여 화학반응을 일으키는 분자로, 소화작용은 우리의 몸속에서 일어나는 효소와 기질간의 반응의 대표적인 사례

Molecular & Cellular Proteomics :
단백질체 연구 분야에서 최고의 권위를 인정받고 있는 대표과학전문지 (인용지수: 8.354)

 

<이관수 교수>

1. 인적사항
 ○ 소   속 : 한국과학기술원(KAIST) 바이오및뇌공학과
 ○ 웹사이트: http://bisyn.kaist.ac.kr

2. 학력
  1984 - 1988    서울대학교 동물학 학사
  1988 - 1990    한국과학기술원(KAIST) 생물공학 석사
  1990 - 1993    한국과학기술원(KAIST) 생물공학 박사
 
3. 경력사항
  1993 - 1994 한국생명공학연구원(KRIBB) 연구원
  1994 - 1996 한국기초과학지원원구원(KBSI) 연구원
  1996 - 1999 University of North Carolina 연구원
  1999 - 2001 University of Toronto 연구원
  2001 - 2002 Affinium Pharmaceuticals Inc. 책임연구원
  2002 - 2009     한국정보통신대학교 공학부 조교수, 부교수
  2009 - 현재 한국과학기술원 바이오및뇌공학과 부교수

4. 주요 논문업적
 - 생물정보학, 시스템스 생물학, 단백질 구조생물학 및 합성생물학 분야의 통합 연구를 지향하며 35편의 SCI 급 논문 게재. 아래는 최근 3년간 SCI 논문 업적.
 
 ○ Y. Han, H.D. Lee, J.C. Park and G.S. Yi (2012) "E3Net: A system for exploring E3-mediated regulatory networks of cellular functions" Mol. Cell. Proteomics 11(4) O111.014076
 ○ C.Y. Kang and G.S. Yi (2011) "Identification of ubiquitin/ubiquitin-like protein modification from tandem mass spectra with various PTMs" BMC Bioinformatics 12 Suppl 13:S8
 ○ D.H. Lee, J.H. Ha, Y. Kim, K.H. Bae, J.Y. Park, W.S. Choi, H.S. Yoon, S.G. Park, B.C. Park, G.S. Yi and S.W. Chi (2011) "Interaction of a putative BH3 domain of clusterin with anti-apoptotic Bcl-2 family proteins as revealed by NMR spectroscopy" Biochem. Biophys. Res. Commun. 408(4), 541-547
 ○ N. Kim, J.C. Yoo, J.Y. Han, E.M. Hwang, Y.S. Kim, E.Y. Jeong, C.H. Sun, G.S. Yi, G.S. Roh, H.J. Kim, S.S. Kang, G.J. Cho, J.Y. Park and W.S. Choi (2011) "Human nuclear clusterin mediates apoptosis by interacting with Bcl-XL through C-terminal coiled coil domain" J. Cell. Physiol. 227(3) 1157-1167
 ○ D. Na, S. Lee, G.S. Yi and D. Lee (2011) "Synthetic inter-species cooperation of host and virus for targeted genetic evolution", J. Biotechnol. 153(1-2), 35-42
 ○ T. Yun, T. Hwang, K. Cha and G.S. Yi (2010) "CLIC: Clustering analysis of Large microarray datasets with Individual dimension-based Clustering", Nucleic Acids Res. 38: W246-W253.
 ○ C.H. Sun, T. Hwang, K. Oh and G.S. Yi (2010) "DynaMod: Dynamic Functional Modularity Analysis." Nucleic Acids Res. 38: W103-W108.
 ○ E. Kim, E.M. Hwang, O. Yarishikin, J.C. Yoo, D. Kim, N. Park, M. Cho, Y.S. Lee, C.H. Sun, G.S. Yi, J. Yoo, D. Kang, J. Han, S.G. Hong and J.Y. Park (2010) "Enhancement of TREK1 channel surface expression by protein-protein interaction with beta-COP" Biochem. Biophys. Res. Commun. 395(2), 244-250
 ○ T. Hwang, C.H. Sun, T. Yun and G.S. Yi (2010) "FiGS: a filter-based gene selection workbench for microarray data" BMC Bioinformatics 11:50
 ○ S.W. Chi, J. Kim, G.S. Yi, H.J. Hong and S.E. Ryu (2009) "Broadly neutralizing anti-HBV antibody binds to non-epitope regions of preS1" FEBS Lett. 583(18), 3095-3100
 ○ C.H. Sun, M.S. Kim, Y. Han and G.S. Yi (2009) "COFECO: Composite Function Annotation Enriched by Protein Complex Data." Nucleic Acids Res. 37: W350-W355