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체내의 모든 세포로 분화될 수 있는 배아줄기세포는 치매 등 난치성 질환을 치료할 수 있는 무한한 잠재력이 있습니다.
 
그러나 면역 거부반응과 같은 부작용과 난자를 이용해야 하는 윤리적 문제로 인해 그 사용이 제한되고 있습니다.

이 같은 문제점을 해결하고자 환자로부터 얻은 체세포를 배아줄기세포와 유사한 상태로 유도하는 체세포 역분화 연구가 활성화되고 있습니다.
  
특히 지난 2006년에는 일본 쿄토대 야마나카 교수팀이 체세포 역분화 유전자를 삽입하여 배아줄기세포와 매우 흡사한 유도만능줄기세포 생산에 성공하기도 했습니다.

그러나 유도만능줄기세포는 분화과정에서 소량의 미분화세포가 잔류해 세포를 이식하는 과정에서 종양이 생성될 수 있는 문제점이 있습니다.

따라서 최근에는 역분화과정을 거쳐 유도만능줄기세포로 만들지 않고, 직접적인 세포치료를 위한 체세포로의 직접전환(리프로그래밍)을 유도하기 위한 기술개발이 진행되고 있습니다.
 
하지만 이 기술도 세포들이 이미 최종단계까지 분화되어 자기재생능력이 없는 세포들로서, 시험관에서 일정기간 이상 배양이 어려워 세포치료에 필요한 충분한 양의 세포를 확보하는 것이 현재 기술로는 불가능했습니다.

그런데 신경줄기세포의 특이적인 유전자를 이용해 '유도신경줄기세포'를 생산, 기존의 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 대체할 세포치료의 한계가 극복되었습니다.
 
■ 건국대 한동욱 교수팀은 독일 막스플랑크연구소와 공동으로 기존 문제점을 개선한 '유도신경줄기세포'를 개발하고, 치매 등 퇴행성 뇌질환 치료에 새로운 가능성을 열었습니다.
 
 한 교수팀은 생쥐의 체세포에 신경줄기세포의 특이적인 유전자를 삽입하여 뇌 조직으로부터 나온 신경줄기세포와 유사한 세포를 생산해냈는데, 이를 '유도신경줄기세포'라고 이름 붙였습니다.
 

유도신경줄기세포로의 직접 리프로그래밍 기법 모식도.체세포에 신경줄기세포 특이적인 유전자를 도입, 체외와 체내에서 정상적인 분화능을 가진 유도신경줄기세포의 생산이 이루어짐.



 한 교수팀이 개발한 유도신경줄기세포는 시험관에서 1년 이상 장기 배양이 가능하여 자기재생능력이 증명되었고, 분자생물학적 측면에서도 뇌 조직으로부터 나온 신경줄기세포와 일치했습니다.

직접 리프로그래밍 기법으로 생산된 유도신경줄기세포.체외에서 장기간 배양이 가능하여 자기재생능을 획득했음이 증명되었으며, 형태학적으로 뇌조직 유래 신경줄기세포와 매우 유사함.

유도신경줄기세포의 체외 분화능.직접 리프로그래밍을 통해 생산된 유도신경줄기세포가 신경세포, 성상세포, 희돌기교세포로 분화가 이루어져 정상적임 분화능을 가지고 있음이 증명됨.



또한 생쥐의 뇌 조직에 주입하자, 어떠한 종양도 형성되지 않고 다양한 신경세포로 분화되어 정상적인 분화능력도 확인되었습니다.

신경줄기세포로의 직접 리프로그래밍 기술은 분화 및 자기재생 능력을 겸비한 성체줄기세포 중에서도 줄기세포 분야 블루칩으로 각광 받는 기술입니다.

이번 연구는 체세포를 성체줄기세포로 직접 역분화를 유도한 첫 번째 사례로서, 기존의 유도만능줄기세포를 이용한 치료의 가장 큰 문제점인 종양 형성의 문제점을 극복한 획기적인 방법으로 평가받고 있습니다.

이번 연구결과는 세계 최고 권위의 과학전문지 '셀(Cell)'의 자매지인 '세포줄기세포지(Cell Stem Cell)' 주요 논문으로 온라인 판(3월 22일)에 게재되었습니다.
(논문명: Direct reprogramming of fibroblasts into neural stem cells by defined factors)

한동욱 교수(왼쪽)


 용  어  설  명

배아줄기세포(Embryonic stem cells, ESCs) :
수정란에서 유래 가능한 줄기세포로서, 전분화능 (pluripotency, 전능성)을 가지고 있어서 우리 몸을 구성하는 모든 종류의 세포로 분화 가능한 세포이다.

유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cells, iPSCs) : 
체세포에 4가지 전사 유전자 (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)를 도입하여 만든 세포로서 전분화능을 비롯한 다양한 측면에서 배아줄기세포와 유사한 세포이다. 2006년 일본 쿄토대학의 신야 야마나카 연구진이 개발하였다.

리프로그래밍(Reprogramming) :
일반적으로 분화가 이루어진 체세포를 여러 가지 실험적 방법을 이용 다시 배아줄기세포화 시키는 방법이다. 최근 체세포를 전혀 다른 형태의 체세포로 바꾸어 주는 과정 역시 직접 리프로그래밍(Direct reprogramming, Direct conversion, Transdifferentiation)이라고 부른다.

신경줄기세포 (neural stem cells, NSCs) :
뇌조직이나 척수에서 유래 가능한 성체줄기세포로서 자기재생능을 가지며 신경, 성상세포, 희돌기교세포로 분화가 가능한 다능성을 가진다.

세포줄기세포(Cell Stem Cell)지 :
Cell지의 자매지인 Cell Stem Cell지는 줄기세포분야 최고 권위(인용지수 impact factor 26.967)지로서 주로 다양한 줄기세포에 대한 연구내용을 다룬다.

<연 구  개 요>

최근  Embryonic stem cells (ESCs) 특이적인 전사인자를 이용하여 체세포를 ESCs과 동일한 상태 즉 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cells, iPSCs)로  reprogramming이 가능하게 되었다.
그러나 특정 체세포에서 특이적으로 발현하는 전사인자들을 도입, 전혀 다른 형질을 가진 adult stem cells로의 직접 리프로그래밍 여부는 아직 알려진 바 없다.
최근 분화된 체세포에 reprogramming 유전자 (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc) 또는 세포 특이적인 전사유전자들을 적용하여 신경세포, 심근세포, 혈액전구세포, 간세포, 외배엽줄기세포로의 직접 리프로그래밍의 유도가 성공적으로 이루어졌다.
기존의 연구에 따르면, 신경세포 특이적인 전사유전자 및 microRNA를 적절히 조합하여 생쥐와 인간의 fibroblast를 다양한 신경세포로 직접 리프로그래밍이 가능함이 밝혀졌다.

이러한 유도신경세포 (induced neurons, iN cells)는 신경세포와 유사한 유전자 발현 양상은 물론 활동전위를 발생시킬 수 있었으며 이 결과는 체외에서 직접 리프로그래밍을 통해 생산된 유도신경세포가 체내 유래 신경세포와 기능적으로도 매우 유사하다는 것을 보여준다.
그러나 자기재생능 (self-renewal) 없는 유도신경세포는 체외에서 일정기간 이상 배양이 어렵고 따라서 충분한 양의 세포를 확보할 수 없기 때문에 직접 리프로그래밍에 관여하는 분자 세포학적 기전을 이해하기 어렵고 나아가 세포치료에 필요한 충분한 양의 세포를 얻어내는 것이 현실적으로 불가능하다.
현재까지 가장 잘 알려진 성체줄기세포인 신경줄기세포 (Neural stem cells; NSCs)는 자기재생능은 물론 신경세포 (neurons), 성상세포 (astrocytes), 희돌기교세포 (oligodendrocytes) 로의 분화능력을 갖추고 있다.
따라서 섬유아세포의 신경줄기세포로의 직접 리프로그래밍은 궁극적으로 신경세포뿐만 아니라 신경 관련 세포들을 대량 확보할 수 있는 기술로 적용 가능하다.
본 연구진은 신경줄기세포 특이적인 전사유전자와 줄기세포 특이적 전사유전자를 적절히 조합하여 fibroblast를 기능성을 구비한 유도신경줄기세포 (induced neural stem cells, iNSCs)로 직접 리프로그래밍에 성공하였다.

iNSCs는 뇌 조직에서 유래된 신경줄기세포와 형태학적 특성, 자기재생능, 후생학적 상태, 체내와 체외 분화능에서 매우 유사하였다.
또한 본 연구진은 fibroblast에서 iNSCs로의 직접 리프로그래밍이 체세포 특이적인 유전자의 발현이 시간이 지남에 따라 비활성화되는 점진적 방식 (gradual process)으로 이루어짐을 발견하였다.
따라서 이 연구결과는 체세포를 실질적으로 자기재생능과 정상적인 기능성을 겸비한 성체줄기세포로의 직접 리프로그래밍을 유도한 첫 번째 연구사례로 사료된다.


<한동욱 교수>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 건국대학교 의학전문대학원 줄기세포교실  
     

2. 학력
  1994-2001  건국대학교 학사 (축산학)
  2001-2003  건국대학교 석사 (가축번식학)
  2005-2008 건국대학교 박사 (생명공학)
     
3. 경력사항
  2008 - 2011  독일 Max Planck 연구소, 박사후 연구원
  2011 - 현재  건국대학교, 총장석학교수
  2011 - 현재  건국대학교 의학전문대학원 줄기세포교실 부교수
 
4. 전문 분야 정보
  - 연구 분야
   1) 생쥐의 배아줄기세포와 외배엽줄기세포, 인간 배아줄기세포를 기반으로 하는 전분화능의 기작에 대한 연구
   2) 유도만능줄기세포의 생산과 역분화 기전에 대한 연구
   3) 유도만능줄기세포를 이용한 신약개발과 질병발생 기작에 대한 연구
   4) 체세포를 다른 형태의 체세포 혹은 성체줄기세포로 직접 리프로그래밍을 유도하기 위한 연구
   5) 직접 리프로그래밍 기법을 이용 임상수준의 유도만능줄기세포와 성체줄기세포의 생산에 대한 연구
   6) 역분화 과정과 생식세포의 발달, 분화과정 그리고 개체의 발달과정에서 수반되는 후생유전학적 리프로그래밍의 기작에 대한 연구

- 수행 과제
   2011-현재 : 교육과학기술부(한국연구재단) 일반연구자지원사업(우수신진연구)
   2011-현재 : 교육과학기술부(한국연구재단) 원천기술개발사업 (바이오.의료기술개발사업)
- 연구 논문
   SCI 및 SCI(E) 28편


posted by 글쓴이 과학이야기

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  1. 모과 2012.03.23 11:11  Addr Edit/Del Reply

    건국대가 키운 학자이군요.
    젊은 분이시라서 앞으로 무한한 연구업적을 남기시겠어요.
    내용이 너무 어려운 용어라서 다시 읽어 보겠습니다 ^^

    • 글쓴이 과학이야기 2012.03.23 20:29 신고  Addr Edit/Del

      안녕하세요. 모과님.
      제가 공부가 부족해 쉽게 올리지 못했습니다.
      명문대 물리학과 출신인 모과님이시니 아마도 내용은 다 파악하셨을 듯 해요.

뇌신경세포는 기억, 인지, 운동조절 등의 기능을 수행합니다.

이런 뇌신경세포가 기능을 수행하기 위해서는 다른 신경세포와의 교감이 필요한데, 이 때 사용하는 방법이 '신경전달물질'이라는 화학물질을 분비하는 것입니다.
 
이 화학물질 분비는 세포막 융합이라는 독특한 방법으로 이루어지는데, 이 현상이 어떠한 과정으로 조절되는지 지금까지 명확히 밝혀지지 않은 상태입니다.

■ 포스택 이남기 교수와 KIST 신연균 겸임연구원(아이오와주립대 교수) 공동 연구팀이 융합과학을 이용해 뇌신경세포에서 신호를 전달하는 과정을 단계별로 정확히 측정해 치매 등 질환에 뇌신경세포가 손상되는 원인을 규명하는 새로운 가능성을 열었습니다.

연구팀은 단일분자관측 방법으로 기존에 알려지지 않은 신경세포의 신경물질전달 과정을 단계별로 명확히 규명했습니다.

연구팀은 화학물질분비 과정에서 생체막 단백질(시냅토태그민)이 세포막의 특정 지질(PIP2) 및 세포막 융합 단백질(SNARE)과 단계적으로 결합하면서 세포막 융합을 조절한다는 사실을 밝혀냈습니다.

단일분자측정방법을 이용한 세포막 융합 과정을 관측하는 것이 가능하다. (a) 단분자 측정 현미경의 간략도. (b~e) 단분자 현미경을 통한 여러 세포막융합단계의 측정

 


특히 이번 연구는 물리학에서 활용하는 단일분자 방법과 신경분자생물학에서 사용하는 세포막 융합 방법을 이용해 도출한 연구성과입니다.

이번 연구는 뇌세포의 신경전달과정을 명확히 규명한 성과로, 향후 이 방법을 통해 뇌신경세포가 손상되는 치매 등 뇌질환의 정확한 발병원인을 규명할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

연구결과는 분자생물학 분야의 권위 있는 학술지인 '유럽과학지(EMPO Journal)'에 온라인 속보(3월 10일)로 게재되었습니다.
(논문명: Solution single-vesicle assay reveals PIP2-mediated sequential actions of synaptotagmin-1 on SNAREs)

뇌신경 세포에서 중요한 역할을 하는 시냅토태그민 (노란색)이 세포막 융합 단백질과 특정 지질간의 연속적인 상호작용을 통해서 세포막 융합에 관여하는 과정을 모식도로 보여준다

(왼쪽부터) 이남기 포스텍 교수, 김재열 박사과정, 최봉규 박사과정



 용  어  설  명

시냅토태그민(Synaptotagmin-1) :
인체 신경세포 내에서 신경물질을 포함하는 신경소낭에 존재하는 막 단백질로서, 칼슘이온과 결합하고 막 융합 단백질과 상호작용하여 빠른 신경전달을 유도하는 것으로 그 기능이 알려져 있다.

단일분자 관측방법(single molecule technique) :
실험 시료를 매우 작은 분자 하나의 움직임 수준까지 관측할 수 있는 방법으로, 단일 분자에 형광표지를 하고 형광의 움직임 및 변화를 관찰한다. 최근 학제간 융합과학, 특히 생물과 물리학의 융합 과학 분야에서 급속도로 발전하는 최첨단 방법이다.

엠보 저널(EMBO journal)지 :
유럽분자생물학기구에서 발행하는 학술지로서, 분자생물학 분야에서 세계적으로 영향력 있는 학술지(피인용지수 10.124) 중 하나이다.

<연 구 개 요>

사람의 뇌와 같은 신경기관은 뉴런이라 불리는 수많은 단위체들의 연결로 이루어져 있다.
이러한 단위체 간의 정보교환에는 아세틸콜린, 세로토닌, 도파민과 같은 신경전달물질들이 관여하고 있으며, 이러한 신경전달물질은 세포막 융합이라는 독특한 방법을 이용하여 세포 밖으로 방출하게 된다.
학계에서는 이러한 세포막 융합은 수많은 막 단백질간의 상호작용으로 이루질 것으로 제시하는 연구 결과가 보고되고 있다. 하지만 구체적으로 어떠한 방법으로 세포막 융합이 일어나는지 밝혀내지 못하였다.
특히 신경전달물질을 함유하는 신경소낭의 생체막에 존재하는 시냅토태그민 단백질은 신경전달에서 매우 중요한 신호물질로 알려진 칼슘이온과 강하게 결합하는 특성을 가지고 있어서, 시냅토태그민의 정확한 역할에 대해 많은 과학자들의 활발한 연구대상이었으나, 그 기능이 명확히 밝혀지지 않은 실정에 있었다.
 
최근 분자 하나의 움직임을 정밀하게 관찰할 수 있는 단일분자 수준의 측정방법이 확립 되면서, 생물학과 물리학 간의 융합과학의 급격한 발전이 이뤄지고 있다.
이러한 발전은 세포 밖 시험관 내에서 인공적인 신경세포 환경을 최대한 뇌세포와 동일하게 만들어 줌으로써 좀 더 정밀한 신경전달을 연구할 수 있게 하였다.

포스텍 이남기 교수와 아이오와주립대 및 KIST 신연균 교수 연구팀은 수용액상에서 확산하고 있는 소낭간의 융합을 단일분자 측정법에 적용 하는데 처음으로 성공하였다.
이는 실제 뉴런세포 내에서 수용액 상태로 확산하는 환경을 조성하여 줌으로써, 좀 더 실제 세포에 가까운 조건에서의 실험을 가능하게 하였으며, 여러 반응들을 분류하고 정량분석 할 수 있게 한데, 큰 의의가 있다.
 
이 연구 방법을 통해 본 연구팀은 시냅토태그민이 세포막 융합 전에도 세포막 융합 단백질과 결합한다는 사실을 밝혀냈다.
그 이후 세포막 융합 단백질간의 결합이 이루어지고 칼슘의 유입에 의해 세포막 융합이 빠르게 촉진됨을 연속적으로 관찰하였다.
또 특정지질과 세포막 융합 단백질간의 적절한 비율이 시냅토태그민의 기능에 매우 중요하게 작용함을 처음으로 밝혀냈고, 나아가 정량적인 반응속도 분석을 통해 시냅토태그민이 세포막 간의 세포막 결합속도를 약 1000배 이상 빠르게 향상시킴을 밝혀내는 개가를 이루었다.


<이남기 교수>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : 포스텍 시스템생명공학부/물리학과 조교수
 
2. 학력
  ○ 1998 :  서울대학교 화학과 학사
  ○ 2000 :  서울대학교 화학과 석사
  ○ 2005 :  서울대학교 박사

3. 경력사항
○ 2006년 ~ 2008년 :  Harvard 대 Postdoctoral Fellow
○ 2009년 ~ 현재: 포스텍 시스템생명공학부/물리학과 조교수
 
4. 주요연구업적
1. J.Y. Kim, B. K. Choi, M. G. Choi, S. A. Kim, Y. Lai, Y. K. Shin, N. K. Lee, "Solution single-vesicle assay reveals PIP2-mediated sequential actions of synaptotagmin-1 on SNAREs", EMBO J. In press (2012).
2. C. H. Kim, J. Y. Kim, B. I. Lee, N. K. Lee, "Direct characterization of protein oligomers and their quaternary structures by single-molecule FRET", Chem. Comm. 48, 1138-1140 (2012).
3. N. K. Lee, H. R. Koh, K. Y. Han, and S. K. Kim, "Folding of 8-17 deoxyribozyme studied by three-color alternating-laser excitation of single-molecules", J. Am. Chem. Soc. 129, 15526 (2007).
4. N. K. Lee, A. N. Kapanidis, H. R. Koh, Y. Korlann, S. O. Ho, N. Gassman, S. K. Kim, and S. Weiss, "Three-Color Alternating-Laser Excitation of Single Molecules: Monitoring Multiple Interactions and Distances", Biophys. J. 92, 303 (2007).
5. A. N. Kapanidis*, N. K. Lee*, E. Margeat, T. Laurence, S. Doose, and S. Weiss, "Fluorescence-Aided Molecule Sorting: analysis of structure and interactions by alternating-laser excitation of single molecules", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 8936 (2004).

<신연균 교수>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : KIST 겸임연구원, 아이오와주립대 교수
 
2. 학력
  ○ 1982 :  서울대학교 화학과 학사
  ○ 1990 :  Cornell 대학교 박사

3. 경력사항
○ 1990년 ~ 1993년 :  UCLA의대 Postdoctoral Fellow
○ 1993년 ~ 2000년 :  University of California at Berkeley 조교수 (화학)
○ 2000년 ~ 2004년 :  Iowa State University 부교수
○ 2004년 ~ 현재: Iowa State University, 생명과, 물리학과 교수
○ 2008년 ~ 2011 :  포항공대 융합생명공학부 (WCU) 교수
○ 2011년 ~현재 : KIST 겸임연구원
 
4. 주요연구업적
1. Dynamic Ca2+-dependent stimulation of vesicle fusion by membrane-anchored synaptotagmin 1. Lee HK, Yang Y, Su Z, Hyeon C, Lee TS, Lee HW, Kweon DH, Shin YK, Yoon TY. Science. 2010 May 7;328(5979):760-3.
2. A scissors mechanism for stimulation of SNARE-mediated lipid mixing by cholesterol. Tong J, Borbat PP, Freed JH, Shin YK. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 31;106(13):5141-6. Epub 2009 Feb 27.
3.Supramolecular SNARE assembly precedes hemifusion in SNARE-mediated membrane fusion. Lu X, Zhang Y, Shin YK. Nat Struct Mol Biol. 2008 Jul;15(7):700-6. Epub 2008 Jun 15.
4. Complexin and Ca2+ stimulate SNARE-mediated membrane fusion. Yoon TY, Lu X, Diao J, Lee SM, Ha T, Shin YK. Nat Struct Mol Biol. 2008 Jul;15(7):707-13. Epub 2008 Jun 15.
5. A single-vesicle content mixing assay for SNARE-mediated membrane fusion. Diao J, Su Z, Ishitsuka Y, Lu B, Lee KS, Lai Y, Shin YK, Ha T. Nat Commun. 2010 Aug;1(5):1-6.


posted by 글쓴이 과학이야기

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당뇨병은 알츠하이머병의 위험인자로, 특히 신경세포의 퇴행성변화와 신경염증을 촉진시켜 심각한 기억력 저하를 초래합니다.

특히 비만에 의한 당뇨병이 지방간, 지방세포의 염증 및 중추신경계의 신경염증을 유도하여 기억력을 감퇴시킨다고 합니다.

그러나 현재까지 당뇨병에 의한 중추신경계의 생태병리학적 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않은 상태입니다.


이런 가운데 포도추출물(레스베라트롤)을 먹으면 기억력이 향상된다는 사실이 밝혀지면서 알츠하이머병과 같은 퇴행성뇌질환을 예방하고 치료하는 새로운 가능성이 열렸습니다.

레스베라트롤(resveratrol)은 식물이 곰팡이나 해충 등 나쁜 환경에 직면했을 때 만들어내는 식물성 천연 폴리페놀계 물질입니다.

□ 경상대 노구섭 교수팀은 장기간 고지방식을 먹은 비만쥐를 연구해 혈액, 간, 지방, 뇌에서 인슐린 저항성과 염증을 비롯해  대뇌의 해마에서 신경세포의 퇴행성변화를 관찰하여 기억력 손상 여부를 확인하고, 비만으로 인한 기억력 손상은 레스베라트롤에 의해 개선된다는 사실을 규명했습니다.

노 교수팀은 기억과 학습을 담당하는 해마에서 신경세포 인슐린 저항성이 증가하는 것은 에너지대사신호전달계, 신경전달물질(콜린아세틸전이효소)의 분비 감소 및 지질과산화와 타우(tau) 인산화의 증가를 유도하여 신경세포의 퇴행성변화를 일으킨다는 사실을 발견했습니다.

장기간의 고지방식이는 지방간과 간세포의 염증을 유발함. (A) 간세포사이에 지방망울이 축적됨. (B) 간세포에서의 지질과산화(lipid peroxidation; 4-HNE) 증가 (C) 간세세포에서 대식세포(macrophage; F4/80) 증가.

기억과 학습 중추인 해마부위에서의 인슐린 저항성 증가는 신경세포의 에너지대사 신호전달계의 감소와 TAU인산화 증가에 따른 신경퇴행성을 유도함.



특히 고지방식과 함께 레스베라트롤을 섭취한 쥐는 인슐린 저항성 등이 억제되어 학습효과와 기억력 감퇴가 회복되었음을 관찰할 수 있었습니다.

즉, 레스베라트롤이 비만에 의한 당뇨로 발생된 만성염증과 신경염증을 감소시킬 뿐만 아니라 기억력 손상도 개선하였음을 규명한 것입니다.

이번 연구는 알츠하이머병을 지연시키는 약물을 개발하는데 중요한 단서를 제공하고, 향후 당뇨병 등 난치성 또는 퇴행성 질환의 새로운 치료법을 개발하는데 단초를 제공할 것으로 기대받고 있습니다.

연구결과는 내분비와 대사분야의 권위 있는 학술지인 '미국당뇨병학회지(Diabetes)' 온라인 속보(2월 23일자)에 게재되었다. 
(논문명: Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inflammation and improves memory deficit in high fat diet-fed mice)

모리스수중미로검사(Morris water maze test)를 이용하여 기억력 손상유무를 확인함. 도피대를 찾아 올라갈때까지의 잠재기(latency), 수영거리, 그리고 도피대가 있었던 곳에 머무르는 시간을 비교 분석하였음. 고지방식이(HFD) 동물군에 비해 레스베라트롤(HFD+RES)을 섭취한 동물군의 기억력이 향상됨을 알 수 있음.

(왼쪽부터) 노구섭 경상대 교수, 신현주 박사과정생, 정은애 연구원, 전병탁 박사

 용  어  설  명

레스베라트롤 (Resveratrol) :
식물이 곰팡이나 해충 같은 안 좋은 환경에 직면했을 때 만들어내는 파이토알렉신으로서 폴리페놀계 물질.
인체의 여러 질병에 도움이 되는 것으로 알려져 있다.
예를 들어 항암, 항바이러스, 신경보호, 항노화, 항염, 수명연장 등의 효과가 보고되고 있다.
인체에 미치는 독성이나 부작용에 대한 것은 특히 장기 복용의 경우 아직까지 연구된 바 없다(출처: 위키백과)

모리스수중미로검사 (Morris water maze test) :
학습과 기억능력을 평가하기 위하여 많이 사용되는 검사법으로 동물이 숨겨진 도피대를 찾기 위해 단서를 이용하면서 수영을 해야 하는 공간 탐색 방법이다.

레스베라트롤(resveratrol) :
식물이 곰팡이나 해충 같은 좋지 않은 환경에 직면했을 때 만들어내는 식물성 천연 폴리페놀계 물질로, 포도껍질, 포도씨, 땅콩에 들어 있음

해마(Hippocampus) :
대뇌의 양쪽 관자엽(측두엽)안에 존재. 일화, 학습과 기억 등 인지기능 담당

다이아베테스 (Diabetes)지 :
미국당뇨병학회에서 매달 1회 발행하는 학술지로서, 내분비 및 대사분야에서 최고권위(인용지수 impact factor 8.889)를 갖고, 주로 당뇨병을 다룬다.

<연 구 개 요>

당뇨병은 알츠하이머병의 위험인자로 알려져 있으며, 특히 당뇨병은 신경세포의 퇴행성변화와 신경염증을 촉진시켜 심각한 기억력 저하를 초래하는 것으로 알려지고 있다.
그러나 현재까지 당뇨병에 의한 중추신경계의 생태병리학적 기전은 명확하게 밝혀져 있지 않다.
이번 논문은 비만에 의한 당뇨병이 지방간(fatty liver)과 지방세포의 염증(inflammation)뿐만 아니라 중추신경계의 신경세포염증(neuroinflammation)을 유발시켜 결국은 기억력 손상을 일으킬 수 있다는 것을 보여주었다.
기억과 학습의 중추인 해마 부위에서의 신경세포 인슐린저항성 증가는 에너지대사(AMPK/ACC)신호전달계와 신경전달물질(콜린아세틸전이효소)의 분비감소, 그리고 지질과산화(lipid peroxidation)와 tau인산화 증가를 유도하여 결국은 신경세포의 퇴행성변화를 일으켰다.
기억력 손상 유무는 행동실험(수중미로검사)을 통해 확인하였다. 마지막으로 이러한 기억력 손상이 포도 추출물인 레스베라트롤(식물성 천연 폴리페놀류)에 의해 향상되는 것을 처음으로 규명한 것이다. 
  
구체적인 실험내용은 다음과 같다.
C57BL/6 생쥐를 이용해서 저지방식이, 고지방식이, 고지방식이에 레스베라트롤을 넣은 식이 그리고 저지방식이에 레스베라트롤을 넣은 식이 이렇게 4개의 동물군으로 나누어 20주 동안 실험을 진행하였다.
20 주 후에 기억력 손상을 확인하기 위해서 모리스수중미로검사를 실행하였다. 대사인자(metabolic parameters)의 변화를 알아보기 위해서 ELISA를 실시하였다.
그 결과 일반적인 제2형 당뇨의 증상과 동일하게 고인슐린증, 고렙틴혈증 그리고 저아디포넥틴혈증 등이 발생하였고, 혈청내 TNF-α의 수치도 증가하였다.
고지방식이 동물군에서는 간과 지방세포에서의 대식세포(macrophage)의 침투와 인슐린저항성(insulin resistance)이 나타났으며 레스베라트롤이 이를 억제해주는 결과를 얻었다.
고지방식이 동물군의 해마(hippocampus)에서 TNF-α와 Iba-1(미세아교세포 표지자)의 발현이 증가하였지만 레스베라트롤에 의해 감소되었다.
또한 고지방식이 동물군에서 AMPK의 활성이 감소하였고, Tau 단백질의 인산화가 증가하지만 레스베라트롤을 처리한 동물군에서는 AMPK의 활성의 증가와 Tau단백질의 인산화가 감소하는 효과가 나타났다.
신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)을 합성하는 콜린아세틸 전이효소(ChAT)가 고지방식이군에서 감소되었으며, 레스베라트롤을 처리한 동물군에서 증가되었다.
그리고 모리스수중미로의 결과에서도 고지방식이 동물군에서 낮은 학습효과 및 기억력 감퇴를 보였지만 레스베라트롤을 처리한 군에서 회복되는 효과를 얻었다.
이상의 연구결과들에서 레스베라트롤이 고지방식이로 유발된 제2형 당뇨에 의해 발생한 만성염증을 감소시키고 신경염증을 감소시켜줄 뿐만 아니라 기억력손상도 향상시켰다.

<노구섭 교수>

1. 인적사항 
 ○ 소 속 : 경상대학교 의학전문대학원 해부학교실 부교수

2. 학력
  ○ 1998 : 경상대학교 학사  (의학과)
  ○ 2000 : 경상대학교 석사  (의학과)
  ○ 2002 : 경상대학교 박사  (의학과)
 
3. 경력사항
○ 2002 ~ 2003 : 국립과학수사연구소 법의학부 법의학과, 공중보건의사
○ 2003 ~ 2005 : 질병관리본부 국립보건연구원 유전체연구부, 공중보건의사
○ 2005 ~ 2007 : 경상대학교 의학전문대학원 해부학교실, 전임강사
○ 2007 ~ 2011 : 경상대학교 의학전문대학원 해부학교실, 조교수
○ 2011 ~ 현재 : 경상대학교 의학전문대학원 해부학교실, 부교수
                
4. 주요연구업적
1. Jeon BT, Jeong EA, Shin HJ, Lee Y, Lee DH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inflammation and improves memory deficit in high fat diet-fed mice. Diabetes. 2012 (in press).
2. Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N, Lee DH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Ketogenic diet-induced peroxisome proliferator-activated receptor-γ activation decreases neuroinflammation in the mouse hippocampus after kainic acid-induced seizures. Exp Neurol. 2011 Dec;232(2):195-202.
3. Roh GS, Yi CO, Cho YJ, Jeon BT, Tsoy Nizamudtinova I, Kim HJ, Kim JH, Oh YM, Huh JW, Lee JH, Hwang YS, Lee SD, Lee JD. Anti-inflammatory effects of celecoxib in rat lungs with smoke-induced emphysema. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Aug;299(2):L184-91.
4. Lee DH, Jeon BT, Jeong EA, Kim JS, Cho YW, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Altered expression of sphingosine kinase 1 and sphingosine-1-phosphate receptor 1 in mouse hippocampus after kainic acid treatment. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Mar 12;393(3):476-80.
5. Jeon BT, Shin HJ, Kim JB, Kim YK, Lee DH, Kim KH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Adiponectin protects hippocampal neurons against kainic acid-induced excitotoxicity. Brain Res Rev. 2009 Oct;61(2):81-8. 
6. Lee JY, Jeon BT, Shin HJ, Lee DH, Han JY, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Temporal expression of AMP-activated protein kinase activation during the kainic acid-induced hippocampal cell death. J Neural Transm. 2009 Jan;116(1):33-40. 

<전병탁 박사>

1. 인적사항 
 ○ 소 속 : 경상대학교 신경기능장애연구센터

2. 학력
  ○ 2005 :  경상대학교 학사  (생화학)
  ○ 2009 :  경상대학교 석사 (의학과)
  ○ 2012 :  경상대학교 박사 (의학과)
 
3. 경력사항
 ○ 2012 ~ 현재 : 경상대학교 신경기능장애연구센터, Postdoctoral Associate

4. 주요연구내용
1.  Jeon BT, Jeong EA, Shin HJ, Lee Y, Lee DH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS, Resveratrol Attenuates Obesity-associated Peripheral and Central Inflammation and Improves Memory Deficit in Mice Fed a High-Fat Diet. Diabetes. 2012 (IF=8.889)
2.  Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N, Lee DH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS,Roh GS. Ketogenic diet-induced peroxisome proliferator-activated receptor-γ activation decreases neuroinflammation in the mouse hippocampus after kainic acid-induced seizures. Exp Neurol. 2011 Dec;232(2):195-202. (IF=4.436)
3.  Jeon BT, Shin HJ, Kim JB, Kim YK, Lee DH, Kim KH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Adiponectin protects hippocampal neurons against kainic acid-induced excitotoxicity. Brain Res Rev. 2009 Oct;61(2):81-8. (IF=7.39)
4.  Jeon BT, Lee DH, Kim KH, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Choi WS, Roh GS. Ketogenic diet attenuates kainic acid-induced hippocampal cell death by decreasing AMPK/ACC pathway activity and HSP70. Neurosci Lett. 2009 Mar 27;453(1):49-53. (IF=2.605)


 

posted by 글쓴이 과학이야기

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