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간은 체내의 대사활동이 정상적으로 이루어지도록 지휘하는 역할을 하는데, 이를 위해 소량의 지방을 축적합니다.

그러나 비만으로 간에 지방이 크게 축적되면, 지방간에 이르게 됩니다.

하지만 지금까지 대사증후군에서 간의 지방축적이 과도하게 일어나는 원인이 충분히 밝혀지지 않았고, 특히 서구화된 고지방 식품 섭취가 지방간에 어떠한 영향을 미치는지를 명확히 설명하기에는 한계가 있었습니다.

이런 가운데 비만과 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등 대사증후군이 급격히 증가하면서 현대인의 건강을 크게 위협하고 있습니다.

세계 인구 5명 중 1명이 대사증후군일 정도로 이는 사회적, 의료적인 문제가 되고 있고, 이를 방치하면 심뇌혈관 질환 등의 부작용이 발생해 사망에 이를 수 있습니다.

특히 대사증후군에 흔히 동반되는 간지방증(비알콜성 지방간)은 당뇨병의 위험을 증가시키거나 간염과 간경변증 등 심각한 간 질환으로 이어질 수 있어 예방과 치료를 위해 집중적으로 연구되고 있습니다. 

연세의대 김재우 교수(45세, 교신저자)와 이유정 박사(제1저자)가 만성적인 대사 장애와 함께 나타나는 비알콜성 지방간에서만 지방 축적을 촉진하는 효소(MGAT1, 엠겟원)를 발견했습니다.

이에 따라 향후 비알콜성 지방간뿐만 아니라 대사증후군도 동시에 완화할 수 있는 치료법 개발에 단초가 열였습니다.

MGAT1(모노아실 글리세롤 아실 트랜스퍼라제, monoacylglycerol acyltransferase)은 간에 중성지방이 축적되는 정상적인 경로와는 달리 모노아실 글리세롤에서 직접 중성지방을 합성하는 효소입니다.

연구팀은 MGAT1이라는 효소가 지방간에서만 유독 과도하게 발현된다는 사실을 동물실험으로 밝혀냈습니다.
 
특히 MGAT1이 정상적인 간에는 거의 나타나지 않지만, 지방간이 유발되면 이 효소로 지방 축적이 크게 증가함을 규명하였습니다.

또한 아데노바이러스 기법으로 이 효소의 발현을 억제하면, 식이에 의한 지방간이 크게 완화됨도 확인했습니다.

아울러 고지방 식이를 하면 파파감마라 불리는 핵수용체 감마형 PPAR에 의해 MGAT1이 증가된다는 것도 확인했습니다.

즉, 고지방 식품을 섭취하면 감마형 PPAR에 의해 MGAT1이 증가하여 지방간의 지방축적을 촉진할 수 있다는 것입니다.

연구팀은 MGAT1을 억제하면 혈당조절기능이 개선되고 체중도 감소하는 것을 동물실험으로 관찰하여, 향후 이 효소를 억제하면 지방간을 감소시키면서 동시에 대사증후군도 완화시킬 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

MGAT1 억제에 의해 간의 지방축적(흰색 방울 모양)이 현저히 감소함을 보여주는 현미경 사진

이번 연구는 지방간과 관련된 기존의 연구가 탄수화물 대사와 연결된 지방산 합성에만 집중되었음에 반해 고지방 식이의 경우에는 중성지방의 합성 경로(MGAT1 효소 포함)가 크게 작용함을 새롭게 밝혔냈습니다.

또 정상적인 간에는 존재하지 않지만 비알콜성 지방간에서만 유독 발현되는 효소(MGAT1)를 발굴하여, 향후 효과적인 치료제 개발에 기반을 마련했습니다.

이를 토대로 정상적인 간의 기능과 체내 대사에 영향을 주지 않으면서 과도한 지방의 축적을 억제할 수 있게 될 것으로 기대받고 있습니다.

이번 연구는 '미국립과학원회보(PNAS)' 8월 21일자에 게재되었습니다.
(논문명: Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis)


 

<연 구 개 요>

Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis
Yoo Jeong Lee, Eun Hee Ko, Ji Eun Kim, Eunha Kim, Hyemin Lee, Hyeonjin Choi, Jung Hwan Yu, Hyo Jung Kim, Je-Kyung Seong, Kyung-Sup Kim, and Jae-woo Kim
(PNAS, 2012.08.21 vol. 109, no. 34, pp13656-13661)
이유정, 고은희, 김지은, 김은하, 이혜민, 최현진, 유정환, 김효정, 성제경, 김경섭, 김재우
Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America,
109(34) 13656-13661, Aug 21, 2012


I. 서   론
 
 대사증후군은 복부비만, 고지혈증, 고혈압, 간지방증, 고혈당(당뇨병) 등이 함께 동반되는 질병으로 그 발병 빈도가 급격히 증가하고 있다.
흔히 "성인병"으로 알려진 이들 질병이 서로 연관되어 있음을 인지하고 이를 "대사증후군"이라 명명하였으며, 전 인구의 5명 중 1명이 적어도 두 개 이상의 요소를 앓고 있을 정도로 사회적, 의료적으로 큰 문제가 되고 있다.
대사증후군은 방치할 경우 심혈관이나 뇌질환을 비롯한 각종 합병증으로 결국 사망에 이르게 된다.

 
대사증후군에서 흔히 발견되는 비알콜성 지방간 질환은 간에 과도한 지방이 축적되는 병이며, 이는 대사증후군의 발병과 악화에 관여한다고 알려져 있다.
또한 지방간이 지속되면 지방간염이나 간경변증 등 돌이킬 수 없는 간 손상을 유발할 수도 있기 때문에 지방간의 원인과 치료에 많은 연구가 집중되어 왔다.
그 결과로 간에서 지방을 축적하는 경로가 밝혀졌고, 그 경로를 조절하는 대표적인 전사인자로서 sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c)와 carbohydrate responsive element-binding protein(ChREBP)가 소개되었다. 이들 전사인자는 지방대사에 관여되는 각종 효소들의 발현을 유전자 수준에서 증가시켜 지방 축적을 증가시키게 된다.

간은 체내 대사를 총괄하는 중심 장기이며, 체내 지방대사의 센터인 만큼, 간 자체에도 지방을 소량 저장할 수 있다. 물론 체내에서 가장 큰 지방 저장고는 지방조직이며, 비만은 주로 지방세포의 수가 증가하거나 커지는 것에 의한다. 비만이 유발되면 체내의 전체 지방 총량이 증가하기 때문에 간에서도 지방 저장이 증가하게 되며, 이것이 바로 지방간의 원인이라 생각되고 있다.

 
지방간에서 축적되는 중성지방은 글리세롤에 지방산이 3개가 결합된 모양을 가지고 있다. 간에서 중성지방이 축적되는 경로는 3가지로 나눌 수 있다.
첫째는 지방산의 합성 경로, 둘째는 지방산의 세포내 수송 경로, 셋째는 지방산과 글리세롤로부터 중성지방의 합성 경로이다. 그런데, 앞서 말한 SREBP1c와 ChREBP는 주로 지방산의 합성 경로의 효소들을 주로 발현시킨다.
앞서 말한 세 가지 경로 중 지방산의 합성은 탄수화물로부터 지방산이 합성되는 것을 의미하기 때문에, 서구화된 식이로부터 발병하는 고지방 섭취형 지방간을 설명하기에는 한계가 있다.
이미 체내에서 섭취한 지방산의 양이 증가한 경우에는 지방산 합성 경로가 큰 기여를 하지 못할 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 과거 이삼십년 이상 간지방증은 SREBP1c나 ChREBP를 주축으로 설명되어 왔다.

  위 두 전사인자가 정상적으로 간에 존재하는 것에 반해, 또 다른 전사인자인 PPARγ는 정상적인 간에는 존재하지 않기 때문에 몇 년 전까지만 해도 간지방증 연구에서 거의 무시되어 왔다.
PPARγ는 원래 지방조직에서 지방 축적을 진두지휘하는 전사인자이다.
그런데, 이 전사인자가 지방간에서 발견되고 역할을 한다는 사실이 최근 몇 년 사이에 대두되었다.
또한 PPARγ가 간에서 증가할 경우 (원래 간에는 없고 지방조직에 많은) 지방세포 특이 유전자들이 간에도 발현된다는 사실이 밝혀졌다.
이들 결과는 PPARγ가 실제로 임상에서 발견되는 지방간에 더 중요할지도 모른다는 근거를 제시하고 있다.
그러나 지방간과 PPARγ의 연관성 연구는 두 가지 측면에서 제한점을 가지고 있었다.
첫째는 PPARγ 관련 연구가 유전자 변형 동물(genetically modified animal)에서 주로 이루어져 실제로 자연스런 지방간 모델에서 이루어지지 못했고, 둘째는 이들 연구가 PPARγ의 주된 활동 장소인 지방조직의 영향을 거의 배제하지 못했다는 점이다.

 
본 연구팀은 마우스의 여러 종에서 대사 질환의 차이를 연구하던 중, 마우스의 어떤 종(C3H 마우스)에서는 고지방 식이를 해도 지방간이 유발되지 않음을 발견하였다.
이 모델의 특성을 이용하여 위에 설명한 "지방간과 PPARγ의 관련성"을 자연적인 모델에서 입증할 수 있었으며, 나아가 PPARγ에 의해 발현되는 유전자 분석을 통해 MGAT1이라는 유전자의 새로운 기능을 규명하게 되었다.

 
II. 본   론

1) PPARγ가 고지방 식이 후의 지방간 발병에 중요함을 입증한 결과

마우스에 고지방 식이를 하면 살이 찌게 되고 혈당에 이상이 오며 지방간이 유발되기 때문에 당뇨/비만 연구 모델로 널리 이용되고 있다. 실험에 이용되는 여러 가지 마우스 종(species) 중에서 보통 C57BL/6(B6 마우스라 부름)가 가장 비만과 당뇨가 잘 유발되는 것으로 알려졌다.
그 후 B6 마우스와는 다른 반응을 보이는 다른 종에서 왜 식이에 다른 반응을 보이는지에 대한 연구가 산발적으로 이루어졌다.

 
본 연구의 기초가 된 것은 B6 마우스와 C3H 마우스의 대사 반응과 질병 유발의 차이를 발견한 것이다. 고지방식이(high fat diet, HF)를 하였을 때 C3H 마우스에서는 B6와 달리 비만에 의한 고혈당 현상이 일어나지 않고, 지방간이 나타나지 않았다.
C3H의 체중 증가는 내장지방보다는 주로 피하지방의 증가에 의한 것으로 보였기 때문에 C3H 마우스는 임상에서 비만이지만 대사적으로 위험하지 않은 마우스 모델이라 할 수 있다는 새로운 대사질환 마우스 모델을 제시하게 되었다.

 
두 마우스 종간의 가장 커다란 분자적 차이는 C3H mice의 간에서 PPARγ가 발현되지 않는다는 것이며, 이에 의해 지방간 발병 여부가 달라지는 것으로 생각되었다. (Fig. 1 설명 참조)

그림에서 A는 B6와 C3H에서 모두 고지방 식이를 하면 체중이 상당히 증가하는 결과를 보여주고 있다.
그러나 B에서 보듯이 C3H는 고도 비만에도 불구하고 혈당이 정상으로 유지되고 있다.
C와 D에서 보듯이 C3H는 간에 지방 축적이 없다(이 그림에서 지방은 빨간 색으로 염색되어 있음). E에서 B6 마우스는 지방간과 함께 PPARγ 발현이 매우 증가하지만, C3H 마우스는 PPARγ 발현이 전혀 보이지 않고 있다.

그 이후로 PPARγ가 발현되지 않는 C3H 마우스에 PPARγ를 발현시키면 지방간이 유발되는지를 확인하였고, PPARγ를 발현할 수 있는 아데노바이러스를 제조하여, 이를 마우스의 꼬리정맥으로 주입하고 그 결과를 관찰하는 실험도 시행하였다.
간에 PPARγ를 과발현한 경우 타겟 유전자인 aP2/422, CD36, ADRP와 같은 유전자들의 발현이 관찰된 것은 기존 발표된 연구와 상응하였다.
이들 유전자는 원래 간에 발현하지 않고 지방세포에 발현되는 유전자이나, PPARγ에 의해 간에서 발현되는 것으로 알려졌다.
또한 이들 유전자의 발현과 함께 간에서 지방 축적이 매우 높은 수준으로 증가하고 있음을 밝혀, PPARγ가 지방간의 발생에 핵심 역할을 한다는 것을 직접적으로 증명하였다.

2) 지방간에서 MGAT1이 발현됨을 규명한 결과

위 모델에서 간의 지방 축적의 차이를 직접 분석하기 위해서 mRNA microarray를 실시하고, 이에 따라 지방 축적에 영향을 미치는 유전자를 (1) 지방산 합성 경로, (2) 지방산 수송, (3) 중성지방의 합성 경로에 따라 분류하여 그 발현 정도를 분석하였다.
이렇게 하여 B6 마우스에서 지방 축적이 크게 증가하는, 혹은 C3H 마우스에서 지방 축적이 잘 되지 않는 원인이 되는 유전자를 파악하려 하였다.
 

 


위 표에서 분석한 결과 SREBP-1c에 의해 조절되는 지방산 합성 유전자들보다는 지방산 수송이나 중성지방 합성에 관여하는 몇 가지 유전자의 증가가 관찰되었다.
이 중에서 MGAT1은 간 지방증에서의 역할이 거의 알려져 있지 않은 신규 타겟 유전자로 생각되어 연구를 집중하게 되었다.
그 결과, MGAT1은 PPARγ 전사인자에 의해 발현되는 것으로 밝혀졌다. PPARγ의 과발현시에 MGAT1의 발현이 증가하였고, MGAT1이 PPARγ의 새로운 타겟 유전자임을 증명하기 위해 promoter assay를 시행하여 MGAT1의 promoter 상에 PPRE가 존재하여 PPARγ가 활성을 조절함을 밝혔다.
또한 EMSA와 ChIP assay를 통해 MGAT1은 PPARγ의 직접 조절 유전자임을 새롭게 밝혔다. 이런 실험들은 모두 전사인자와 그에 의한 조절 유전자의 직접 연관성을 증명할 때 반드시 보여야 하는 결과들이다.
모두 MGAT1이 PPARγ에 의해 직접 조절된다는 사실로 요약할 수 있으며, 본 연구팀이 최초로 밝힌 사실이다.
이 결과로 인해 지방간에서 (1) MGAT1의 중요성, (2) 중성지방 합성경로의 중요성, (3) PPARγ의 중요성이 서로 연관성을 가지면서 각각 증명된 셈이다. 더구나, MGAT1과 PPARγ는 정상적인 간에는 발현이 되지 않는다는 사실도 규명하였다. (Fig. 3 설명 참고)


그림에 보여주는 결과는 모두 MGAT1이 PPARγ에 의해 직접적으로 조절됨을 증명하고 있다. 특기할 만한 사실은 그림의 A에서 보여지듯이 MGAT1이 "정상적인 간에서는 거의 발현이 없다"라는 사실이다.
지방간이 없는 C3H 마우스는 물론이고, B6 마우스에서도 정상에서는 MGAT1의 발현이 없다. 그러나 B6 마우스의 고지방식이(HFD)-지방간에서는 MGAT1이 크게 증가한다.
이 결과로 고지방식이-PPARγ-MGAT1이 모두 연결되어 있음을 증명하였다.

3) MGAT1을 억제하는 경우 지방간이 감소함을 규명한 결과

MGAT1을 억제하는 경우 지방간을 감소시킬 것으로 예상하고 MGAT1의 발현을 억제할 수 있는 아데노바이러스-shRNA 시스템을 셋업하였으며, 다음과 같이 3가지의 모델에서 이를 조사하였다.
(1) PPARγ의 과발현에 의한 지방간 모델, (2) 고지방 식이에 의해 발생한 지방간 모델, (3) 유전적으로 비만이 초래된 ob/ob mice의 지방간 모델에서 그 억제 효과를 관찰하였다.

 
그 결과, 3가지 모델에서 모두 MGAT1을 억제하였을 때 지방간이 드라마틱하게 감소하였다.
이는 MGAT1이 고지방 식이에 의한 지방간 발생을 억제할 수 있는 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 의미하는 매우 중요한 결과이다.
또한 혈당조절 역시 개선되었음을 포도당 부하 검사 결과로 확인할 수 있었고, 체중도 감소함을 보였다. (Fig. 6 설명 참조)

그림에서 A는 실험 모델을 설명한다.
12주 동안 고지방식이를 하여 비만/당뇨/지방간을 유발해 놓고, 여기에 MGAT1 억제바이러스를 주입한 후 1주일 후 쥐를 희생하여 실험하였다.
C에서 보듯이 간의 지방축적(하얀 방울로 보임)이 많이 감소하였다. F는 체중도 감소함을 보여주고 있고, G는 혈당조절도 개선됨을 보여주고 있다.
비슷한 실험 결과를 ob/ob 마우스에서도 얻을 수 있었다. 이는 모두 MGAT1 억제의 지방간 치료 효과를 보여주고 있다.

4) 결과의 요약과 지방간의 메커니즘의 설명

본 논문에서는 이 결과를 바탕으로 고지방식이에 따른 지방간의 메커니즘을 제시하였다. 즉, 정상적인 간에서는 SREBP와 ChREBP가 작용하고, 이들은 생리적 범위 내에서 지방 합성 및 지방 축적을 하게 된다.
특히 탄수화물을 지방산으로 변화시켜 간의 지방 축적을 담당하게 된다. 그러나 이들 전사인자들이 조절하는 지방 대사 경로는 적어도 고지방식이에 의한 지방간에서는 큰 역할을 하지 못하는 것으로 보인다.

고지방식이로 체내에 지방산이 증가한 상황에서는 (정상 간에서 없는) PPARγ의 발현이 증가하게 되며, 이로 인해 지방산 수송 및 중성지방 합성 경로가 증가하는 것으로 생각된다.
중성지방 합성은 정상적으로는 발현이 없는 MGAT1이 크게 증가하기 때문이라고 보이며, 따라서 이 효소가 치료를 위한 주 타겟이 될 수 있을 것으로 전망할 수 있다. (Fig. 7 설명 참조)

그림에서 중앙에 그려진 GPAT, AGPAT, DGAT은 간의 정상 기능을 위해 존재하는 "클래식 중성지방합성 경로"이다. (아직 더 증명을 해야 하지만) 이 클래식 경로는 지방간이 되었을 때도 기능이 크게 증가하는 것 같지는 않다.
고지방식이를 했을 때는 PPARγ가 증가하여 (그림에서 핵-nucleus- 내에서) 여러 유전자의 발현을 증가시키는데, 이 중에 MGAT1은 "대용적(alternative) 중성지방합성 경로"를 증가시키게 된다.
바로 이 대용적 경로가 증가하는 것이 고지방식이에 의한 지방축적 증가의 근본적인 원인이라 생각된다.
따라서 MGAT1을 억제하게 되면 이런 대용적 경로를 원천 차단하게 되어 중성지방 합성을 감소할 수 있게 되는 것으로 생각된다.

 

III. 결   론

본 연구의 결과를 요약하면 다음과 같다.
첫째, 서구화된 식생활과 유사한 고지방식이에서 초래되는 지방간에서는 기존에 알려진 지방산 합성과정보다는 지방산 수송이나 중성지방 합성 경로가 더 큰 기여를 하며, 이 경로는 PPARγ에 의해 촉진된다.
둘째, PPARγ는 정상적으로는 간에 발현이 미약하지만, 고지방식이에 의해 활성화되어 지방 축적과 관련된 여러 유전자의 발현을 유도한다.
셋째, PPARγ는 알려진 몇 가지 유전자와 함께 MGAT1의 발현을 증가시키며, MGAT1은 중성지방 합성을 크게 촉진시킨다. 넷째, MGAT1을 억제하였을 때 지방간 모델에서 중성지방의 축적이 크게 감소하는 치료 효과를 보였다.

따라서 결론적으로 본 연구에서 아직까지 알려지지 않았던 지방간 질병에서의 지방대사 경로를 제시하였고, 그 경로가 매우 훌륭한 치료 타겟이 될 수 있음을 증명한 것이 본 연구의 핵심이라 하겠다.



 용   어   설   명


비알콜성 지방간 질환(NAFLD)
간에 지방이 과도하게 축적되는 것을 지방간(fatty liver) 혹은 간 지방증(hepatic steatosis)이라고 한다.
지방간의 큰 원인 중의 하나는 알콜 섭취인데, 이 경우는 임상적, 병리학적으로 구분할 수 있어 이를 알콜성 지방간이라 하며, 나머지 경우를 비알콜성 지방간으로 정의하였다.
비알콜성 지방간의 가장 큰 원인은 대사증후군이다. 간지방증(hepatic steatosis)이 지속되면 지방간염(steatohepatitis)으로 발전되고, 더 진행되면 간경변증(liver cirrhosis, 흔히 간경화증이라고도 하나 잘못된 용어임)이 되기도 하여 이 세 가지를 묶어 비알콜성 지방간 질환 [non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)]라고 부른다.

중성지방 (triacylglycerol 혹은 triglyceride)
생명체가 함유한 지방은 매우 다양한 종류가 있으나, 임상적으로 주로 관심의 초점이 되는 것은 "중성지방"과 "콜레스테롤"이다.
중성지방은 글리세롤(glycerol) 한 분자에 지방산(fatty acid) 3분자가 결합된 모양을 가지고 있어서 tri-(3개를 의미) acyl-(지방산결합을 의미) glycerol(글리세롤)이라 부른다.
중성지방은 우리 몸에서 에너지원으로서의 지방을 저장하는 기본 형태이다.
섭취한 지방은 주로 지방조직에 중성지방의 형태로 저장되며, 필요할 때에는 중성지방에 붙어있는 3개의 지방산을 분리하고, 지방산은 미토콘드리아에서 지방산 산화를 거쳐 에너지인 ATP를 만들게 된다.

전사인자(transcription factor)
우리 몸에서 기능하는 단백질들은 유전자 발현을 통해 만들어진다.
유전 정보의 흐름은 DNA(유전자)-mRNA-단백질로 연결된다는 것이 잘 알려진 사실이다.
각 유전자에는 유전자에서 mRNA(messenger RNA)를 만들 것인지를 실질적으로 조절하는 부위가 있는데, 이를 프로모터(promoter)라 한다.
이 프로모터에 결합해서 유전자 발현을 조절하는 것이 전사인자이다.
요약하면, 어떤 필요에 의해 (1) 전사인자가 유전자 프로모터에 결합하고 (2) mRNA을 많이 만들고 (3) 단백질이 많이 합성되어 (4) 세포의 기능이 변하게 되는 것이다.
하나의 전사인자 발현이 여러 단백질의 발현을 이끌어 세포의 기능 방향을 결정할 수 있기 때문에 최근 이삼십년 동안 전사인자의 발굴과 규명에 많은 연구가 집중되었다.

아데노바이러스 기법(adenovirus technique)
바이러스를 이용한 유전자 치료에는 여러 가지 바이러스를 이용할 수 있는데, 이 중에서 아데노바이러스는 세포 내 전달 효율이 높고 농축된 바이러스를 만들 수 있는 등 장점이 있어 실험적으로 많이 이용한다.
특히 마우스에서는 아데노바이러스가 대부분 간에 전달되기 때문에 간을 대상으로 하는 연구에 큰 장점이 있다.
아데노바이러스의 유전자를 연구에 필요한 유전자로 대체하여 바이러스를 만든 다음 마우스의 꼬리정맥으로 투여하게 되며, 삽입하는 유전자의 종류에 따라 어떤 유전자를 과발현할 수도 있고 유전자 발현을 억제할 수도 있다.

PNAS (Proceedings of the National Academy of Science of USA)
미국국립과학원회보. 미국의 국립과학원(National Academy of Science, NAS)에서는 각 분야 저명한 과학자들(물리, 화학, 지구과학, 생물학 등 모두 포함)을 NAS 멤버로 선정하고 있으며, 이들의 연구결과를 발표하는 회보(Proceedings)로 출발하였다. NAS 멤버가 아닌 경우에도 논문을 실을 수 있는데 이런 경우를 "direct submission"이라 하여 논문 심사가 까다롭고 게재승인 받기 매우 어려운 것으로 정평이 나 있다. (Impact factor : 9.681)

 

 

<김재우 교수>

1. 인적사항 

 ○ 소 속 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실
 
2. 학력
 ○ 1992 : 연세대학교 의과대학 의학과 졸업
 ○ 1995 : 연세대학교 의과대학 의학과 석사
 ○ 1998 : 연세대학교 의과대학 의학과 박사
 
3. 경력사항
 ○ 1992-1993 : 연세의료원 세브란스병원 인턴
 ○ 1993-1998 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 조교/강사
 ○ 1998-2001 : 국군서울지구병원 군의관 대위 근무, 연구실장
 ○ 2001-2003 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 전임강사
 ○ 2003-2008 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 조교수
 ○ 2004-2006 : 미국 존스홉킨스 의과대학 연구원
 ○ 2008-현재 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 부교수
 ○ 2008-현재 : 연세대학교 대학원 WCU 의생명과학과 부교수 (겸임)

4. 주요연구업적

Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis. Proc Natl Acad Sci U S A Published online before print Aug 6, 2012, doi: 10.1073/pnas.1203218109

Lee H, Lee YJ, Choi H, Ko EH, Kim JW. Reactive oxygen species facilitate adipocyte differentiation by accelerating mitotic clonal expansion. J Biol Chem 284:10601-10609, 2009

Kim JW, Tang QQ, Li X, Lane MD. Effect of Phosphorylation and S-S Bond-induced Dimerization on DNA Binding and Transcriptional Activation by C/EBPβ. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 1800-1804, 2007

Kim JW, Molina H, Pandey A, Lane MD. Upstream Stimulatory Factors Regulate the C/EBPα Gene During Differentiation of 3T3-L1 Preadipocytes. Biochem Biophys Res Commun 354: 517-521, 2007

Park SK, Oh SY, Lee MY, Yoon S, Kim KS, Kim JW. CCAAT/Enhancer Binding Protein and Nuclear Factor-Y Regulate Adiponectin Gene Expression in Adipose Tissue. Diabetes 53: 2757-2766, 2004

<이유정 박사>

1. 인적사항 

 ○ 소 속 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실

2. 학력
 ○ 1999 : 인제대학교 미생물학과 졸업
 ○ 2011 : 연세대학교 의과대학 의과학과 박사
 
3. 경력사항
 ○ 2011-현재 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 박사후연구원

4. 주요연구업적

Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012
( in press)

Jung HS, Lee YJ, Kim YH, Paik S, Kim JW, Lee JW. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma/Signal Transducers and Activators of Transcription 5A Pathway Plays a Key Factor in Adipogenesis of Human Bone Marrow-Derived Stromal Cells and 3T3-L1 Preadipocytes
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우리나라도 고 에너지 식생활과 안락한 생활 습관으로 인한 에너지 대사의 불균형으로 인해 고지혈증, 비만, 당뇨, 동맥경화 등 대사증후군 발병률이 높아지고, 이로 인한 사망률도 급격히 증가하고 있습니다.
 
특히 비만 환자의 동맥경화 및 암 유병율 증가로 동맥경화와 암의 연관성에 대한 학술 논문이 급증하고 있습니다.

이런 가운데 우리나라에서  오랫동안 식품으로 섭취해 온 콩잎을 이용해 비만, 동맥경화, 당뇨 등 대사증후군을 예방할 고부가가치 건강보조식품이나 건강기능식품, 치료용 천연물신약의 개발 가능성이 국내 연구진에 의해 밝혀졌습니다.

특히 수확시기, 재배조건, 콩 품종 등을 달리해 맞춤형 기능성 식 의약 소재로 활용, 다양한 제품을 개발할 수 있는데요.

정태숙 박사

한국생명공학연구원 산업바이오소재연구센터 정태숙 박사 연구팀은 동물 실험 및 인체 시험을 통해 콩잎 추출물이 비만, 동맥경화, 당뇨의 예방 효능을 지니고 있음을 밝혀냈습니다.
 

연구팀은 콩잎과 이로부터 분리한 생리활성물질의 대사증후군(비만, 고지혈증, 동맥경화, 당뇨를 포함하여) 예방 또는 치료용 조성물에 관한 국내외 특허출원을 완료하고, 이를 (주)인섹트바이오텍에 기술 이전 해 관련제품인 '콩잎미인'을 개발했습니다.

실험에서 생쥐에게 10주간 지방함량이 높은 사료와 파종 후 각각 56일 및 112일에 수확한 콩잎 주정추출물을 경구 투여(1일 체중 kg 당 50 mg)한 시험군은 비만대조군에 비해 9.7~12.1% 체중 증가 억제 결과가 나왔고, 혈액 내 중성지방(triglyceride)은 15~16% 감소했습니다.

그림 1. 콩잎의 비만 예방 효능. 10주간 고지방식이와 함께 콩잎 주정추출물(50 mg/kg/day)을 경구 투여한 실험동물의 체중증가고지방식이군에 비해 현저하게 억제된 결과(A) 및 옥수수기름을 이용한 중성지방 흡수 실험에서 콩잎 주정추출물(500 mg/kg)과 병행 투여 시 중성지방 흡수가 현저하게 억제된 효과(B). Xenical: 지방흡수 억제 비만치료제.



콩잎의 인체 비만 예방 효능. 과체중인 준건강인 86명에게 10주간 콩잎주정추출물 투여로 인해 위약군 또는 GE(Garcinia cambogia, 항비만 기능성 인정원료)에 비해 체지방 및 내장지방의 증가가 억제된 비만 예방 효과.


또한 옥수수기름을 섭취시켜 지방 흡수를 유도하였을 때, 콩잎 주정추출물(체중 kg 당 500 mg)을 함께 투여한 경우 대조군에 비해 혈중 중성지방 농도가 2시간 뒤에는 17.4∼22.9%까지 낮아졌고, 4시간 뒤에는 24.1∼31.9%나 내려갔습니다.

따라서 콩잎 주정추출물이 지방 흡수를 억제하는 기능을 갖는다는 것을 알 수 있는데요.

협동연구책임자인 경북대 최명숙 교수는 인체 시험을 통해 과체중 대상자 86명에게 10주간 콩잎 주정추출물과 양성대조군인 Garcinia cambogia(비만 예방 기능성 인정원료) 추출물을 시험 전 후로 비교한 결과 위약군(전분을 투여한 placebo군 또는 대조군)에 비해 체지방률과 내장지방량이 통계적으로 유의하게 감소했슴을 확인했습니다.

콩잎에서 분리한 알파-glucosidase(당가수분해효소) 저해 활성을 갖는 테라카판 화합물



또한 좋은 콜레스테롤인 혈장 HDL-콜레스테롤 농도도 콩잎 주정추출물군에서 통계적으로 유의하게 증가되어 혈행 개선 및 동맥경화 예방 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

또한, 동맥경화모델동물(LDLR-/- mouse)을 미국에서 수입해 12주간 실험한 결과, 콩잎 주정추출물 투여군(사료 중 1% 함량무게)은 대동맥 내의 병변(lesion) 축적 및 동맥경화 유발의 주요 인자인 대식세포의 침착이 현저하게 감소했고, 간조직 및 간세포내 지방축적도 현저하게 감소했습니다.

이를 통해 동맥경화 예방과 함께 지방간 예방 효과도 있는 것으로 나타났는데요.

이번 인체시험 및 여러 동물실험 결과를 통해 콩잎 주정추출물이 지방조직에서 지방의 합성 및 분해과정을 긍정적으로 조절하고, 지방 흡수를 억제하며, 다양한 자극에 의해 일어날 수 있는 염증자극물질의 생성과 혈관 내 대식세포의 유입에 관여하는 물질의 발현을 억제함으로써 비만 및 동맥경화를 예방할 수 있음을 과학적인 방법을 통해 처음으로 증명한 것입니다.

특히 이번 연구를 통해 밝혀낸 중요한 사실은 콩잎의 수확 시기에 따라 콩잎이 함유한 생리활성물질이 현저하게 다르다는 것입니다.

식물체는 특정한 식물이 함유하는 생리활성물질들이 그 부위(잎, 줄기, 뿌리, 종실 등)에 따라 함유량이 다르다는 것은 잘 알려져 있는 사실입니다.

그러나 수확 시기에 따라 콩잎의 함유물질이 현저하게 다르다는 사실은 아직 밝혀지지 않았었는데요.

콩에 비해 콩잎은 이소플라본의 함량은 현저하게 낮지만, 보다 다양한 폴리페놀,을 함유하고 있습니다.

콩잎의 재배기간에 따른 캠페롤 배당체들의 함량은 감소하고, 테라카판 화합물들의 함량은 증가하는 결과.


또한 쌈용으로 많이 사용하는 어린 콩잎은 이소플라본과 캠페롤(kaempferol)류 화합물을 많이 함유하는 반면 테로카판(pterocarpan)류 화합물은 어란 잎에는 존재하지 않다가 생식성장 이후부터 그 함량이 현저하게 증가합니다.

이를 통해 장아찌용으로 많이 사용하는 성숙한 콩잎은 다양한 테로카판류 화합물을 함유한다는 사실을 알았냈습니다.


또 경상대 박기훈 교수팀은 신물질을 분리하는데 성공했습니다.

이에 따라 56일 또는 112일에 수확한 콩잎은 모두 비만 예방 효능을 나타내었으나, 비만과 관련된 유전자 수준에서의 작용기전은 달랐는데요.

콩잎의 동맥경화 예방 효능. 12주간 콩잎 주정추출물을 투여 후 실험동물의 동맥병변 형성이 대조군에 비해 현저하게 감소된 결과(혈관 절개 내부 사진).



지금까지 콩 또는 콩잎이 함유하는 이소플라본 및 캠페롤류 화합물의 항암, 항동맥경화, 항염증 효능에 대한 보고는 많았지만, 테로카판류 화합물의 생리활성에 대한 보고는 극히 일부였는데, 본 연구팀에서 항당뇨, 항산화, 항동맥경화 효능이 있음을 밝혀낸 것입니다.




   용 어 설 명

● 주정추출물 : 술을 담그듯이 콩잎을 식용 알콜에 충분한 시간 동안 담가두면서 콩잎에 함유되어 있는 유효성분들이 추출되게 한 후, 그 추출액을 농축하여 알콜을 제거한 고형 성분을 말한다.

● 실험동물의 시료 투여량 : 본 연구의 비만 효능 검정을 위한 동물실험 시에 콩잎 주정추출물을 1일 체중 kg 당 50 mg을 투여하였다. 이는 생쥐의 체중이 25 g 인 경우 1일 투여량이 1.25 mg에 해당한다. 사람의 평균 체중을 60 kg으로 잡고, 1일 음식물 섭취량은 약  1.5~2 kg 정도인데 반해 동물인 생쥐는 작은 체구에 비해 많은 사료를 섭취하여 하루에 체중의 1/10 정도를 섭취한다. 따라서 일반적으로 동물 실험 시 얻은 시료의 유효 농도를 사람에게 적용할 때는 그 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있다.

● 통계적 유의성 : 유의성이란 보통 검정(test)에서 쓰는 말로 실험을 통해 얻은 결과의 통계적 신뢰도가 95% 이상인 경우를 말하며, 이는 어떤 실험 결과가 확률적으로 볼 때 단순한 우연이라고 생각되지 않을 정도로 의미가 있다는 뜻이다.

● LDLR-/- mouse : LDLR-/- mouse는 고밀도지질단백질 수용체(LDL receptor) 유전자가 제(적중)되어 선천적으로 동맥경화 인자를 가지고 있으며, 고콜레스테롤 및 고지방 식이를 10~12주 이상 섭취하면 혈장 콜레스테롤 수치가 1,500~2,000 mg/이로 증가하면서 동맥내에 병변(lesion)이 형성되는데, 이 병변이 쌓이면 동맥경화를 유발한다.

● α-glucosidase : 알파-글루코시다제는 당가수분해 효소이며, α-glucosidase inhibitor(저해제)는 이당류(포도당)의 소화, 흡수를 저하시켜 혈당치의 상승을 억제함으로써 당뇨병, 비만증, 다당증 등의 예방과 치료에 이용될 수 있다.


● 이소플라본 : 폴리페놀의 일종으로 식물(phyto)에서 유래하며 여성호르몬인 에스트로겐과 기능이 유사하여 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)으로도 불린다. 특히 콩과식물에 많이 함유되어 있으며, 최근 이소플라본이 암, 폐경기 증후군, 심혈관계질환과 골다공증을 포함하는 호르몬 의존성 질병에 대하여 잠재적인 대체요법을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.


● 캠페롤(kaempferol)류 화합물 : 노란색 가루로 중요한 플라보노이드(flavonoid) 중의 하나이다. 지방과 DNA의 산화위험을 막고 강한 항산화작용을 하며 암세포 형성을 억제하는 화학적 예방 작용제로서 활동한다. 사과, 양파, 부추, 감귤류, 포도, 레드와인, 고추나물에 포함되어 있다.


● 테로카판(pterocarpan)류 화합물 : 성숙한 콩잎에 많이 들어있는 폴리페놀의 일종이며, 혈액 산화작용을 억제해 성인병에서 가장 문제가 되는 동맥경화증 예방하며, 당가수분해효소(알파-글루코시다제)를 억제하여 당뇨의 예방에도 효과가 있을 것으로 알려져 있다.

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