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갑상선암

암세포는 어떻게 표적항암제 공격에 살아남나 2012.06.15
암 치료 방사성 동위원소 생산하는 신형 원자로 건설 2012.02.19

암세포는 어떻게 표적항암제 공격에 살아남나

세상얘기 2012. 6. 15. 00:33

2012. 6. 15. 00:33

표적항암제는 종양세포 속에 있는 특정 신호전달 경로의 분자를 목표로 합니다.

최근에는 폐암, 유방암 등 일부 종양에서 기존 항암제와 달리 부작용이 적고 임상효능이 높아 세계 과학자들로부터 큰 주목을 받고 있습니다.

특히 표적항암제는 개인 맞춤형 항암치료제로 개발될 수 있습니다.

그러나 실제 임상 또는 전임상 단계에서 많은 표적항암제의 내성이 관찰되어 신약개발로 이어지지 못하는 경우가 많습니다.

게다가 효능이 있더라도 생존율이 낮거나 재발하는 경우가 빈번해 신약 개발에 걸림돌이 되었습니다.

실제 대표적인 종양세포 신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로는 대부분의 종양에서 활성화되는 경로인데, 특히 피부암이나 갑상선암은 이 경로에 있는 비라프(BRAF)라는 물질의 변이로 활성화되어서 암으로 발전하는 사례가 많았습니다.

이 경우 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제가 효과적인 치료법으로 알려져 있지만, 결국 내성이 발생하여 암이 다시 진행되게 됩니다.

■ KAIST 조광현 교수팀이 최근 항암치료법으로 주목 받고 있는 표적항암제(MEK inhibitor)의 근본적인 내성 원리를 밝혀냈습니다.

이는 향후 항암제 내성을 극복하고 암 생존률을 높일 수 있는 토대를 마련한 것으로, IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 진행됐습니다.

조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제에 대한 내성과 그 근본원리를 수학모형과 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 분석, 그 결과를 분자생물학실험과 바이오이미징기술을 통해 검증하였습니다.

연구팀이 종양의 다양한 변이조건을 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 수행한 결과 멕 억제제를 사용하면 어크 신호전달은 줄어들지만, 또 다른 신호전달경로(PI3K로의 우회 신호전달경로)가 활성화되어 멕 억제제의 효과가 반감됨을 입증하였습니다.

또한 이러한 반응이 신호전달 물질간의 복잡한 상호작용과 피드백으로 이루어진 네트워크 구조에서 비롯되었음을 밝히고, 그 원인이 되는 핵심 회로를 규명하여 이를 억제하는 다른 표적약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 제시했습니다.

이번 연구는 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 규명한 첫 사례로, 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측함으로써 표적항암제의 내성을 극복할 수 있음을 보여주고 있습니다.

또한 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상의 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지와 표적항암물질의 저항성에 대한 근본원리를 이해하고, 그 극복방안을 찾아내는 새로운 융합연구 플랫폼을 제시한 것으로 평가받고 있습니다.

이번 연구는 조광현 교수가 주도하고 원재경 박사과정생, 신성영 박사, 이종훈 박사과정생, 허원도 교수 및 양희원 박사가 참여했습니다.

연구결과는 분자세포생물학 분야의 권위 있는 학술지인 분자세포생물학지(Journal of Molecular Cell Biology, IF=13.4)의 표지논문으로 선정돼 6월 1일자에 게재되었습니다.
(논문명: The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor)

표지설명원문 : "Cover: A systems biological approach based on mathematical modeling and biochemical experimentation revealed that MEK inhibitor disrupts the negative feedback loops from ERK to SOS and GAB1 while activates the positive feedback loop composed of GAB1, Ras, and PI3K, which induces the bypass of ERK signal to PI3K signal and ultimately leads to the emergence of resistance to MEK inhibitor. See pages 153?163 by Won et al. for details."
(수학모델링과 생화학실험에 기반한 시스템생물학 접근을 통해 멕 억제제가 어크로부터 에스오에스와 갭으로 이어지는 음성피드백을 차단하고 갭, 라스, 피아이쓰리케이로 구성된 양성피드백을 활성화함으로써 결과적으로 어크로부터 피아이쓰리케이로 신호가 우회하여 전달됨으로 인해 멕 억제제에 대한 저항성이 생기게 된다는 사실을 규명하였다.)

<연 구 개 요>

종양 신호전달경로를 타깃으로 하는 표적 항암물질에 대한 연구는 폐암에서의 상피성장인자수용체(EGFR) 효소 억제제(Gefitinib)의 경우와 같이 최근 일부 종양치료에서 효과가 입증됨에 따라 큰 주목을 받고 있으며, 항암 요법의 패러다임을 바꾸면서 개인 맞춤형 항암치료제 개발의 가능성을 열어줄 것으로 기대를 모으고 있다.
그러나 실제 임상 또는 전임상 단계에서 많은 표적 항암제에 대한 저항성이 빈번히 관찰되어 표적 항암물질의 보편적 사용에 큰 걸림돌이 되고 있다.
조광현 교수가 이끄는 융합 연구팀은 대표적 종양신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제(MEK inhibitor)의 약물 저항성과 그 근본기작을 수학모형과 컴퓨터시뮬레이션을 이용해 분석하였고, 이를 분자생물학실험과 바이오이미징기술을 통해 검증하였다.
특히 다양한 변이 조건에 대해 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 수행한 결과, 멕 억제제를 처리하면 우회경로가 활성화되어서 어크 신호전달경로로부터 피아이쓰리케이(PI3K) 신호전달경로로 종양신호의 흐름(signal flux)이 옮겨진다는 것을 발견하였다.
더욱이, 멕 억제제에 의한 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로 차단은 갭(GAB)에 의해 매개되는 피아이쓰리케이 신호전달경로의 양성피드백 회로를 더욱 활성화시킴으로써 결과적으로 멕 억제제의 암세포 증식과 생존을 억제하는 효과가 반감됨을 규명하였다.
이러한 분석으로부터 이 양성피드백 회로의 활성을 억제시키는 다른 약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적 항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 보였다.
멕 억제제의 경우 기존 연구에 의하면 비라프(BRAF) 변이가 있는 일부 암에서는 임상적으로 효능이 좋을 것으로 여겨져 왔지만 이 경우에도 마찬가지로 저항성이 존재한다는 것을 밝혔다.
또한 이 저항성이 신호전달 네트워크상의 복잡한 크로스톡(crosstalk)과 피드백들로 인한 네트워크의 구조와 멕 억제제의 상호작용으로부터 유래됨을 규명하였으며, 이를 보완하기 위해 다중 표적 항암제 치료를 도입함으로써 효능을 증가시킬 수 있음을 제시하였다.

지금까지 멕 억제제에 대한 저항성은 단분자 수준에서 그 기작에 대해 보고되었을 뿐, 시스템 차원에서 그 근본기작이 설명되어지지 않았다.
조광현 교수의 융합연구팀은 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 최초로 규명하였으며 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 예측함으로써 다중 표적 항암제 치료를 통해 단일 표적 항암제의 한계를 극복할 수 있음을 보였다.
이번 연구에서는 특히 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상적인 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지를 보여주었으며 이를 통해 표적항암물질의 저항성 기작을 이해하고 그 극복 방안을 찾아내는 새로운 연구플랫폼을 제시하였다.
이는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학에 기반을 둔 생체시스템의 모델링 및 바이오시뮬레이션 연구가 표적신약개발과 임상 응용연구에 적용될 수 있는 새로운 가능성을 제시한 사례이다.

용 어 설 명

시스템생물학(Systems Biology)
복잡한 생명현상이 단일인자에 의한 것이 아니라 여러 구성인자들의 복합적인 상호작용에 의한 것임을 이해하고 이를 IT의 수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션, 그리고 BT의 분자세포생물학 실험을 융합하여 접근함으로써 시스템 차원의 근본적인 메커니즘을 규명하는 21세기 새로운 융합연구 패러다임

신호전달경로(Signal Transduction Pathway)
세포는 외부 자극 또는 환경의 변화를 세포막의 수용체 단백질과 외부 리간드(ligand)의 분자결합으로부터 인식하며 이러한 정보를 일련의 신호전달 분자들 간의 상호작용을 통해 전달함으로써 특정 유전자의 발현을 유도하여 세포반응을 만들어낸다.
이 때 이러한 일련의 분자 상호작용에 의한 정보전달과정을 신호전달경로라고 한다.

표적항암제
암 세포에 특이적인 변이(mutation)나 단백질을 차단하여 암 세포만을 선택적으로 죽이는 항암치료를 의미하며 기존의 항암제가 암 세포뿐만 아니라 정상 세포도 모두 공격하여 심한 부작용이 나타나는 것과 달리 독성이 적고 특이적인 변이를 가진 환자에게는 효능이 높아 개인 맞춤형 의료 시대의 선두주자로 평가받고 있다.

바이오이미징
세포 또는 분자 수준에서 일어나는 현상들을 영상을 통해 직접 확인하는 기술로서, 분자간의 상호작용과 생명현상들을 정량화하여 분석할 수 있게 해준다.

어크(ERK)
세포신호전달경로에서 세포의 증식과 생존을 담당하는 대표적인 신호전달 분자

멕(MEK)
어크의 활성화를 담당하는 상위 신호전달 분자

피아이쓰리케이(PI3K)
세포의 성장과 생존 등을 담당하는 신호를 매개하는 분자

갭(GAB1)
상피성장인자수용체(EGFR) 등의 하부에서 세포신호전달을 담당하는 어댑터 단백질

비라프(BRAF)
신호전달경로에서 멕의 바로 상위에 자리하고 있으며 멕을 활성화시키는 분자

<연구설명>

수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션, 분자세포생물학실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 멕 억제제에 대한 약물 저항성의 근본 메커니즘을 규명하는 과정.

A. 단일세포(HEK293세포) 실험을 이용하여 라스(Ras)와 피아이쓰리케이(PI3K) 신호전달경로 사이의 크로스토크가 존재함을 밝힘.
B. 어크-피아이쓰리케이 신호전달네트워크에 대한 수학모형은 136개의 동역학 파라메터와 58개의 상미분 방정식으로 구성됨 (그림에서는 수학모형의 일부 미분방정식만을 보여줌).
C. 정립된 수학모형의 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 신호전달네트워크의 신호흐름(signal flux) 분석을 수행함(오른쪽). 붉은 색은 멕 억제제 처리 시 플럭스가 증가함을, 푸른색은 감소함을 나타냄. 선의 굵기는 멕 억제제 처리 시 플럭스의 변화량을 나타냄. 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 멕 억제제는 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로를 저해함으로써 피아이쓰키케이 신호전달경로의 활성을 촉진시킨다는 것을 규명함(왼쪽).
D. 다중 표적치료 전략 시뮬레이션. 멕과 에스오에스(SOS) 또는 갭1(GAB1)을 동시에 저해했을 때 억제 약물의 효과지표로 인신화된 에이케이티(Akt)의 농도를 측정함. 에스오에스와 달리 멕 억제제의 효과는 갭 억제제의 농도에 따라 매우 극적으로 달라진다는 것을 발견함.

어크(ERK)와 피아이쓰리케이(PI3K) 신호전달네트워크 재구성

그림 A는 본 연구의 대상인 어크와 파아이쓰리케이 신호전달경로를 재구성한 모식도를 보여주고 있다. 본 연구에서는 특히 라스(Ras)와 피아이쓰리케이(PI3K) 사이의 크로스토크를 포함하여 모델을 확장/보완하였고, 실험을 통해 이를 검증하였다.
그림 B는 상피세포성장인자(EGF)를 처리한 후 활성화된 에이케이티(AKT)(피아이쓰리케이 경로의 활성화 지표)가 세포막으로 이동하고, 활성화된 어크가 핵으로 이동하는 것을 보여주고 있다.
그림 C는 그림 B를 정량화한 것이다. 라스의 활성도를 감소시키면 에이케이티의 활성화도 감소하는 것을 알 수 있다.

다양한 유전자 변이 조건에서 멕 억제제의 효능분석

그림 A는 다양한 유전자 변이 조건에서 멕 억제제 처리 전후 인산화된 어크와 에이케이티의 변화를 컴퓨터 시뮬레이션 한 것이다.
단일 라프 변이 조건에서 멕 억제제를 처리하면 에이케이티의 농도가 상대적으로 크게 증가하여 피아이쓰리케이 경로가 활성화되는 것을 알 수 있다.
그림 B는 시뮬레이션 결과에 대한 단일세포(HEK293세포) 검증실험 결과를 보여준다.
그림 C는 멕 억제제 처리 전후 활성화된 어크와 에이케이티의 이동을 바이오이미징 기술을 이용하여 측정한 것을 보여주고 있다.

종양 세포를 이용한 다중 표적 약물 효과 분석

그림 A는 피부암 세포주를 이용하여 멕 억제제 처리 후 에이케이티의 양이 증가함을 보여주고 있다.
그림 B는 멕 억제제와 피아이쓰리케이의 억제제를 각각 사용한 경우와 동시에 사용한 경우의 효과를 실험한 결과를 보여주고 있다. 두 종류의 표적약물을 동시에 사용했을 때 생존하는 세포의 수가 크게 줄어드는 것을 확인할 수 있다.
그림 C는 두 가지 표적 약물인 멕 억제제와 피아이쓰리케이 억제제에 대한 세포군집의 생존과 사멸에 대한 실험을 보여주고 있다. 두 표적 약물을 동시에 처리했을 때 사멸하는 세포의 개수가 급격히 증가하는 것을 알 수 있다.
그림 D와　E는 그림 C의 실험결과를 정량화한 데이터를 보여준다.

수학 모형과 컴퓨터 시뮬레이션을 이용한 종양신호전달경로의 신호흐름(signal flux) 분석

정립된 수학모형의 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 신호전달 네트워크상의 신호흐름(signal flux) 분석 결과를 보여주고 있다.
오른쪽 그림에서 붉은 색은 멕 억제제 처리 시 신호흐름이 증가함을, 푸른색은 감소함을 나타낸다. 선의 굵기는 멕 억제제 처리 시 신호흐름의 변화량을 나타낸다.
컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 멕 억제제는 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로를 저해함으로써 갭을 중심으로 한 양성피드백 회로를 활성화시키게 되어 결국 피아이쓰리케이 신호전달경로의 활성을 촉진시킨다는 것을 발견하였다.

다중 표적치료 전략 시뮬레이션

그림 A는 멕 억제제와 피디케이1(PDK1) 억제제를 동시에 처리했을 때의 시뮬레이션 결과를 보여주고 있다.
그림 B는 멕 억제제와 에스오에스(SOS) 억제제를 동시에 처리했을 때의 시뮬레이션 결과를 보여주고 있다.
그림 C는 멕 억제제와 갭1(GAB1)억제제를 동시에 처리했을 때의 시뮬레이션 결과를 보여주고 있다.
그림 D는 멕 억제제에 의한 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로를 차단함으로써 갭(GAB)에 의해 매개되는 피아이쓰리케이 신호전달경로의 양성피드백 회로가 더욱 활성화된다는 것을 보여주고 있다.
그림 E는 단일세포 실험을 통해 가설을 검증한 결과를 보여주고 있다. 멕 억제제와 갭 억제제를 함께 처리하면 피아이쓰리케이의 활성화를 효율적으로 차단할 수 있음을 보여준다.

<조광현 교수>

1. 인적사항
○ 소 속 : KAIST 바이오및뇌공학과

2. 학력
● 1989. 03 - 1993. 02    KAIST 전기및전자공학과 학사졸업
● 1993. 03 - 1995. 02    KAIST 전기및전자공학과 석사졸업
● 1995. 03 - 1998. 08    KAIST 전기및전자공학과 박사졸업

3. 경력사항
● 1999 - 2004 울산대학교 전자공학과 조교수, 영국 UMIST 방문교수,
스웨덴 Royal Institute of Technology 초빙교수,
아일랜드 Hamilton Institute 초빙석학 등
● 2004 - 2007 서울대학교 의과대학 의학과 조교수, 부교수
● 2007 - 현재 KAIST 바이오및뇌공학과 부교수, 교수
● 2011 - 현재 KAIST 지정 석좌교수

4. 주요 전문 분야 및 연구 업적
● IT와 BT 융합연구: 시스템생물학 및 바이오영감공학 분야 117편 국제저널 논문, 12편의 저서/Book Chapter, 다수 국제학술대회 기조강연, 다수 국제저널 편집위원 등.
● 편집위원장(Editor-in-Chief), 'IET Systems Biology (영국)', 2010-현재

5. 수상 경력
● ICASE 젊은연구자논문상 (제어·자동화·시스템 공학회, 2003)
● 서울대학교병원 SCI우수논문상 (서울대학교병원, 2006)
● IEEE/IEEK Joint Award for Young IT Engineer (IEEE USA and IEEK Korea, 2008)
● 제13회 젊은과학자상 (교육과학기술부/한국과학기술한림원, 2010)
● E.T.S. Walton Fellow Award (Science Foundation of Ireland, 2012)

<허원도 교수>

1. 인적사항
○ 소속 : KAIST 생명과학과

2. 학력
○ 1987. 03 - 1994. 02 경상대학교 농화학과 학사 졸업
○ 1994. 03 - 1996. 02 경상대학교 생화학과 석사 졸업
○ 1996. 03 - 1999. 08 경상대학교 생화학과 박사 졸업

3. 경력사항
○ 2000. 05 ~ 2003. 10 박사후연구원, 스탠퍼드대 분자약리학과
○ 2003. 11 ~ 2008. 01 선임연구원 및 공동책임연구원, 스탠퍼드대 화학 및 시스템스생물학과
○ 2008. 02 ~ 2012. 02 조교수, KAIST 생명과학과
○ 2012. 03 ~ 현재 부교수, KAIST 생명과학과

4. 주요 발표논문
○ H. W. Yang, M.-G. Shin, S. Lee, W. S. Park, J.-R. Kim, K.-H. Cho, T. Meyer, and W. D. Heo, "Cooperative Activation of PI3K Signaling by Ras and Rho Small GTPases", Molecular Cell (In press), 2012.
○ W. S. Park*, W. D. Heo*(*Co-first author), J. Whalen, N. O'Rourke, H. Bryan, T. Meyer, and M. Teruel, "Comprehensive identification of PIP3-regulated PH domains from C. elegans to H. sapiens by model prediction and live imaging", Molecular Cell, Vol. 30, Issue 3, pp. 381-392, 2008.
○ W. D. Heo, T. Inoue, W. S. Park, M.-L. Kim, B. O. Park, and T. Meyer. PI(3,4,5)P3 and PI(4,5)P2 second messengers jointly target Ras, Rho, Arf, and Rab GTPases to the plasma membrane. Science, Vol. 314, Issue 5804, pp. 1458-1461, 2006.
○ W. D. Heo and T. Meyer. "Switch-of-Function Mutants Based on Morphology Classification of Ras Superfamily Small GTPases", Cell, Vol. 113, pp. 315-328, 2003 (Featured Cover Paper).

<원재경 박사과정생>

1. 인적사항
○ 소속 : KAIST 의과학대학원, 서울대학교 암병원 분자병리센터

2. 학력
○ 1995. 03 - 2001. 02 서울대학교 의과대학 의예과 및 의학과 졸업
○ 2002. 03 - 2004. 02 서울대학교 의과대학 병리학 석사 졸업
○ 2004. 03 - 2006. 02 서울대학교 의과대학 면역학 박사 수료
○ 2009. 09 ? 현재 KAIST 의과학대학원 박사 과정 재학중

3. 경력사항
○ 2001. 03 ~ 2002. 02 서울대학교병원 인턴 과정 수료
○ 2002. 03 ~ 2006. 02 서울대학교병원 병리과 전공의 과정 수료 및 전문의 취득
○ 2006. 05 ~ 2007. 04 대통령자문 의료산업선진화 위원회 산하 의료산업발전 기획 단 전문 위원 (국방부 파견요원)
○ 2007. 05 ~ 2009. 04 국군서울지구병원 병리과 과장
○ 2011. 03 ~ 현재 서울대학교암병원 분자병리센터 진료조교수

4. 주요 발표논문
○ J.-K. Won*, H. W. Yang*, S.-Y. Shin*(*Co-first author), J. H. Lee, W. D. Heo, and K. -H. Cho, "The Cross Regulation Between ERK and PI3K Signaling Pathways Determines the Tumoricidal Efficacy of MEK Inhibitor", J Mol Cell Biol Vol. 4, No. 3, pp. 153-163, 2012 (Featured Cover Paper)
○ Y. S. Ju, W. C. Lee, J. Y. Shin, S. Lee, T. Bleazard, J.-K. Won, Y. T. Kim, J. I. Kim, J. H. Kang, J. S. Seo, "A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing". Genome Research Vol. 22, Issue. 3, pp. 436-45, 2012.

<양희원 박사>

1. 인적사항
○ 소속 : KAIST 생명과학과

2. 학력
○ 2001. 03 - 2008. 02 한동대학교 생명 식품학과 학사 졸업
○ 2008. 02 - 2012. 02 KAIST 생명과학과 박사 졸업

3. 경력사항
○ 2012. 02 ~ 현재 박사후연구원, KAIST 생명과학과

4. 주요 발표논문
○ H. M. Yang, H. J. Lee, K. S. Jang, C. W. Park, H. W. Yang, W. D. Heo, and J. D. Kim, "Poly(amino acid)-coated iron oxide nanoparticles as ultra-small magnetic resonance probes". Journal of Materials Chemistry, Vol. 19, pp. 4566-4574, 2009.
○ K. H. Lee, S. Lee, W. Y. Lee, H. W. Yang, and W. D. Heo, "Visualizing dynamic interaction between calmodulin and calmodulin-related kinases via a monitoring method in live mammalian cells", PNAS, Vol. 107, pp. 4312-3417, 2010.
○ S.-Y. Shin*, H. W. Yang*(*Co-first author), J. Kim, W. D. Heo, and K.-H. Cho, "A hidden incoherent switch regulates RCAN1 in the calcineurin-NFAT signaling network", Journal of Cell Science, Vol 124, pp. 82-90, 2011 (Featured Cover Paper).
○ H. W. Yang, M. K. Shin, S. Lee, J. Kim, W. S. Park, K.-H. Cho, T. Meyer, and W. D. Heo, "Cooperative activation of PI3K by Ras and Rho family small GTPases", Molecular Cell (In Press) 2012.
○ J.-K. Won*, H. W. Yang*, S.-Y. Shin*(*Co-first author), J. H. Lee, W. D. Heo, and K.-H. Cho, "The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor", J Mol Cell Biol Vol. 4, No. 3, pp. 153-163, 2012 (Featured Cover Paper)

<신성영 박사>

1. 인적사항
○ 소속 : KAIST 바이오및뇌공학과

2. 학력
○ 1997. 03 - 2000. 02 울산대학교 전자공학과 학사 졸업
○ 2000. 03 - 2002. 02 울산대학교 전기전자정보시스템공학부 석사 졸업
○ 2002. 03 - 2007. 08 울산대학교 전기전자정보시스템공학부 박사 졸업

3. 경력사항
○ 2009. 04 ~ 현재 KAIST 바이오및뇌공학과 연구조교수
○ 2007. 09 ~ 2009. 03 KAIST 정보전자연구소 박사후 연구원

4. 주요 발표논문
○ J.-K. Won*, H. W. Yang*, S.-Y. Shin*(*Co-first author), J. H. Lee, W. D. Heo, and K.-H. Cho, The Cross Regulation Between ERK and PI3K Signaling Pathways Determines the Tumoricidal Efficacy of MEK Inhibitor. J Mol Cell Biol, Vol. 4, No. 3, pp. 153-163, 2012 (Featured Cover paper).
○ S.-Y. Shin*, H. W. Yang*(*Co-first author), J.-R. Kim, W. D. Heo, and K.-H. Cho, A hidden incoherent regulation switch coordinates the role change of RCAN1 in the calcineurin-NFAT signaling network. Journal of Cell Science, Vol. 124, Issue 1, pp. 82-90, 2011 (Featured Cover paper).
○ S.-Y. Shin, O. Rath, A. Zebisch, S.-M. Choo, W. Kolch, and K-H. Cho. The Functional Roles of Multiple Feedback Loops in ERK and Wnt Signaling Pathways that Regulate Epithelial-Mesenchymal Transition. Cancer Research, Vol. 70, Issue 17, pp. 6715-6724, 2010.
○ S.-Y. Shin*, O. Rath*(*Co-first author), S.-M. Choo, F. Fee, B. McFerran, W. Kolch, and K.-H. Cho, Positive and negative feedback regulations coordinate the dynamic behavior of the Ras/Raf/MEK/ERK signal transduction pathway. Journal of Cell Science, Vol. 122, Issue 3, pp. 425-435, 2009 (Featured Cover paper).
○ S.-Y. Shin, J. M. Yang, S.-M. Choo, K.-S. Kwon, and K.-H. Cho, System-Level Investigation into the Regulatory Mechanism of the Calcineurin/NFAT Signaling Pathway. Cellular Signalling, Vol. 20, Issue. 6, pp. 1117-1124, 2008

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암 치료 방사성 동위원소 생산하는 신형 원자로 건설

세상얘기 2012. 2. 19. 16:28

2012. 2. 19. 16:28

한국원자력연구원이 2016년까지 부산 기장에 20MWt급 연구용 원자로 1기와 동위원소 생산 시설을 건설하기로 하면서 암으로 고통받고 있는 환자들에게 희망이 되고 있습니다.

그렇다면 원자로가 암 환자들과 무슨 관계가 있는 것일까요?

□ 2009년, 우리나라 종합병원에서 암세포 전이 여부를 확인하는 뼈 스캔 검사가 대폭 축소되면서 암 환자들이 발을 동동 굴러야 했습니다.

그 이유는 세계 몰리브덴(Mo)-99 생산의 약 38%를 담당하던 캐나다의 원자로(NRU)가 노후로 가동이 중지되면서 전 세계적으로 공급이 급감했고, 가격도 최고 5배까지 폭등했기 때문입니다.

몰리브덴-99는 자연 상태에서는 존재하지 않는 방사성 동위원소입니다.

원자로를 통해 생산된 몰리브덴-99는 2차 가공을 통해 테크네튬(Tc)-99m이라는 새로운 방사성 동위원소를 만드는데, 이 테크네튬이 PET를 이용한 암 진단에 사용됩니다.

이에 한국원자력연구원은 보유한 연구로인 하나로를 이용해 테크네튬(Tc)-99m를 긴급 생산하기도 했습니다.

□ 일반적으로 인체에 쪼이면 해로운 방사성 물질이 오히려 암 등 특수한 질병의 진단이나 치료에 이용됩니다.

기본 원리는 원자핵이 불안정한 방사성 동위원소의 성질을 이용해 인위적으로 방사선을 방출함으로써 특정 암 세포를 추적하거나 파괴하고, 어떤 물질의 원자 성질을 목적에 맞도록 변화시키는 것입니다.

테크네튬의 경우 방사성 동위원소 붕괴 과정에서 떨어져 나온 전자가 암 세포와 특이 반응을 합니다.

이를 이용해 테크네튬을 인체에 주입한 후 PET를 이용해 테크네튬에서 방출하는 감마선을 추적하면 암의 위치를 파악할 수 있습니다.

또 방사선 요오드(I-131)를 인체에 투여하면 갑상선암 조직에서 방사선을 방출해 암 세포를 파괴합니다.

우리나라의 경우 한국원자력연구원이 가동하고 있는 하나로(HANARO)에서 국내 I-131 수요의 약 70%를 공급하고 있는데, 이는 1주일간 300∼400명의 환자를 치료할 수는 있습니다.

□ 방사성 동위원소는 첨단 반도체 소자 생산이나 비파괴검사 진단기에도 사용됩니다.

한국원자력연구원 하나로의 핵도핑 변환 장치(NTD)는 부도체인 고순도 실리콘(Si) 단결정을 원자로에 넣고 중성자를 쪼여 실리콘 원자핵 중 극미량을 인(P)으로 핵변환 시킴으로써 n-형 반도체로 변환시키는 장치입니다.

이는 실리콘에 인을 직접 확산시키는 화학 공정보다 인의 분포를 매우 균일하게 할 수 있는 장점이 있으며, 하이브리드 자동차, 전기 자동차, 고속전철, 자기부상열차, 전기자동차, 풍력발전소 설비 등에 사용됩니다.

하나로는 전 세계 NTD 반도체 수요의 약 15%를 담당하고 있습니다.

□ 한국원자력연구원이 부산 기장에 건설하는 신형 연구로는 하부구동 제어장치, 판형 핵연료 등의 최신기술을 적용하여 연구로 수출 역량을 획기적으로 강화하고, 핵의학 진단 및 치료에 필수적인 방사성 동위원소의 국내 수급 안정과 수출산업화 등에 활용될 전망입니다.

<사 업 개 요>

사업 위치
부산광역시 기장군 장안읍 임랑리 산94-1번지 원자력 의과학 특화단지 내 130,000 ㎡

구축 시설
○ 20 MWt 급 연구용 원자로 1기
○ 활용 시설 :
   - 동위원소 생산 및 연구개발 시설,
   - LEU(저농축 우라늄) 표적 및 Fission Mo 생산 시설
   - 중성자 조사 시설

연구로 기본 특성 및 조건
○ 성능 요건
   - 연구로 열출력 : 약 20 MW     (최대 열 중성자속: 3x1014 n/cm2?s 이상)
   - 핵연료 : 저농축 우라늄 (농축도 20% 미만)
   - Fission Mo 표적 : 저농축 우라늄 사용
   - 중성자 핵변환 도핑 조사공 크기 : 6, 8, 12 인치
○ 기능 요건
   - 의료 및 산업용 방사성 동위원소 생산 및 연구
   - 중성자 조사 서비스

사업 기간
○ 총 사업기간 : 2012~2016년 (5년)

사업 목적
연구용 원자로 수출역량 강화를 위한 국내 실증
○ 경쟁력 있는 연구로 모델 개발과 국내 건설을 통해 신규 해외 연구로 사업 발주 시 적기 대처
○ 일부 미확보된 연구로 핵심 기술 개발 및 실증을 통한 연구로 경쟁력 강화로 연구로 2대 공급국으로 부상
   - 하부 구동 제어장치
   - U-Mo 판형 핵연료
   - LEU 표적 제조 기술을 통한 Fission Mo 생산 공정
    (Ⅳ. 핵심 기술 개발 및 실증 계획 참고)

의료용 및 산업용 방사성 동위원소 국내수급 안정화와 수출
○ 테크네튬(Tc)-99m 등 절대량을 수입에 의존하는 의료용 방사성 동위원소의 고질적 수급난 해소
○ 주요 동위원소의 100% 자급을 통한 국민의 삶의 질 향상
○ 동위원소 국제시장 공급을 통한 수출산업화
※ Tc-99m : 암 등 질병의 영상진단에 사용되는 방사성 동위원소로서 몰리브덴(Mo)-99의 방사성 붕괴를 통해 생성

관련 연구개발 증진 및 신산업 창출
○ 방사성 동위원소 이용 고부가가치 의료 및 산업 활성화
○ 중성자 핵변환 도핑(NTD) 서비스를 통한 전력 반도체 산업 성장 유도
○ 방사성 동위원소의 의료?신소재산업 등과의 융합을 통한 신기술 창출

핵심 기술 개발 및 실증 계획

1. 판형 핵연료

필요성
○ 호주 OPAL, 미국 ATR, 프랑스 OSIRIS, 네덜란드 PALLAS, 중국 CARR 등 세계 대부분 연구로는 넓고 납작한 형태의 판을 여러개 조립해서 만든 판형 핵연료 사용(하나로는 다발 형태의 봉형 핵연료 사용)
○ 신규 건설되는 연구로도 대부분 판형 핵연료를 요구함(프랑스 JHR, 네덜란드 PALLAS, 요르단 JRTR 등)
○ 연구로 수출 경쟁력 강화를 위해서는 판형 핵연료 설계, 제작, 시험 자료 확보 필요

기술 현황
○ 연구로 수출 경쟁국인 프랑스, 아르헨티나 등은 자체 설계, 제작 및 성능 시험 자료 확보 보유
○ 원자력硏은 봉형 핵연료에 대한 경험을 보유하고 있으며, 판형 핵연료에 대한 설계 능력은 프랑스, 아르헨티나의 70% 수준
○ 판형 핵연료 제작 기술은 일부 공정(분말, 혼합)만 보유하고 있지만, 국내 개발 경험은 그동안 필요성이 없어 전무한 실정임
○ 원자력硏은 연구로 핵연료 핵심 원천 기술인 원심분무 핵연료 분말 제조기술을 독점적으로 확보하고 있어, 단기간 내에 판형 핵연료 개발이 가능

※ 수출용 신형 연구로는 성능이 뛰어난 U-Mo(우라늄-몰리브덴 합금)을 세계 최초로 핵연료로 사용할 계획임

2. 하부 구동 제어봉 장치

필요성
○ 제어봉은 원자로의 출력을 조절하는 장치로, 이를 구동하는 장치가 원자로 노심 상부에 위치하는 경우 동위원소 생산 등을 위해 조사물을 원자로에 삽입하기 위한 공간에 제약이 따름
○ 하부 구동 제어장치는 노심 상부에 위치하는 상부구동 방식에 비해 노심 상부에 넓은 이용 공간을 제공하므로 운전중 동위원소 시료 교체가 빈번하게 일어나는 연구용 원자로에서는 하부구동 방식을 채택하고 있음
○ 지속적인 연구로 수출을 위한 국제경쟁력 확보를 위해서는 하부 구동 제어장치 개발과 기술력 확립이 필요함

기술 현황
○ 해외의 많은 연구로는 하부구동장치를 사용하고 있으며 최근에 완공한 호주와 중국, 건설 중인 프랑스의 연구로 등도 하부구동장치를 채택하였음
○ 주요 연구로 공급국은 모두 자체 기술을 보유하고 있음
○ TRIGA, HANARO 등 국내 연구로는 상부구동 방식을 택하고 있어, 국내에서는 하부 구동 제어봉장치가 개발되지 않았음
○ 네덜란드 PALLAS 연구로 및 남아공 DIPR 사업 입찰 참가시 하부 구동 제어 장치에 대한 개념설계 경험이 있음

신형 연구로용 하부 구동 제어장치 기술 개발
○ 2011년부터 연구에 착수, 신형 연구로 건설 사업보다 1년 앞서 진행되고 있음
○ 연구 개발 내용
   - 하부 구동 제어봉장치 개념, 기본 및 상세설계
   - 핵심 부품 제작 및 부품 성능 검증
   - 종합시험시설 설계 및 구축
   - 제어봉장치 시제품 제작
   - 설계검증시험(성능, 내진, 내구성 시험)

3. LEU 표적을 이용한 Fission Mo 생산

Fission Mo 표적 제조 기술이란?
○ 의료용 방사성 동위원소 수요의 80%를 차지하는 Tc(테크네튬)-99m은 Mo(몰리브덴)-99의 붕괴 과정에서 발생하는 핵종으로, Mo-99의 대부분은 원자로 안에서 우라늄의 핵분열 과정에서 생성되는 핵분열 생성물에서 분리해낸 Fission Mo임
○ Fission Mo 생산에는 농축도 90% 이상의 고농축 우라늄(HEU, 핵폭탄용으로 전용 가능한 우라늄)이 사용됐으나, '90년대 후반부터 미국으로 중심으로 HEU 대신 농축도 20% 이하의 저농축 우라늄(U-235 농축도: 20% 이하, LEU)을 사용하도록 하는 정책이 추진됨
○ LEU 표적 제조 기술이란 Fission Mo의 원료인 LEU를 한정된 공간에 최대한 넣어 생산성을 높이고 폐기물량을 줄이면서 높은 안정성을 보장할 수 있도록 설계 제작하는 기술임

기술 현황
○ 연구로 수출 경쟁국인 아르헨티나가 소규모로 LEU 표적을 이용 Fission Mo를 생산하고 있음
○ Mo-99 주요 공급국인 남아공은 미국에 주당 4,000 Ci(큐리) 공급을 목표로 HEU에서 LEU로 표적 변경 중
○ Mo-99 세계 수요의 50%를 차지하는 미국은 향후 LEU 표적에서 생산되는 Fission Mo만 구매할 예정으로, 주요 생산국들이 LEU 이용 생산을 시작할 것으로 판단됨
○ 우리나라는 Fission Mo 분리 기술은 보유하고 있지 않으나, 원자력硏이 Fission Mo 생산용 LEU 박판 제조 기술을 보유하고 있으며 박판 시제품을 여러 국가에 공급한 바 있음

개발 계획
○ 상용 생산에 적합한 LEU 표적과 이에 맞는 Mo-99 추출 공정 개발 (2012~2016)
- LEU 표적 제조 기술 개발
    LEU 물질에 적합한 Fission Mo 생산 후보 표적 선정
    후보 표적에 대한 제조공정 기술 개발, 시설 확보 및 시제조
    후보 LEU 표적 노내 조사 기술 및 평가 기술 개발
    품질관리 기술 개발 및 품질보증 체계 확립
- Fission Mo 생산기술 개발
     LEU 이용 Fission Mo 대량생산 공정 연구
     Mo-99 추출공정 평가 및 고효율 분리기술 개발
     최적 대량생산 시스템 설계 및 구축
     국제 및 국내 인허가 추진

세계 연구로 시장 현황
○ 수요 예측은 기존 연구로의 대체 수요와 신규 건설 수요로 구분
○ 대체 수요 중 수출 가능 시장
- 전 세계에서 운전 중인 240여기의 연구용 원자로 중 63% 이상이 30년 이상 운전
- 연구로의 수명을 40년으로 가정하는 경우 향후 2050년까지 110여기의 연구로 대체 수요 발생 전망
- 이 중 자체 건설 능력이 있는 국가와 구공산권 등 공급자 선정에서 특수관계가 영향을 미칠 것으로 예상되는 국가를 제외한 연구로 대체 수요는 34기
- 그 절반을 한국이 수주하고 나머지 반을 아르헨티나, 프랑스가 수주한다고 가정하면 17기 수출 가능
○ 신규 연구로 건설 수요
- 연구로 미보유국 중 발전용 원자로 도입에 대비한 인력 및 기술 양성 또는 연구로 이용 확대를 위하여 연구로를 도입하려는 경향이 늘고 있음
연구로 도입이 이미 도입이 결정된 요르단을 제외하면 아제르바이잔, 수단, GCC(Gulf Country Cooperation) 국가 중 사우디아라비아, 쿠웨이트, 레바논, 필리핀, 튀니지아, 탄자니아 등이 연구로 도입을 고려하고 있으며,
이외에 싱가폴도 연구로 도입을 고려하고 있어 현재 신규로 연구로를 도입할 것을 고려하고 있는 나라는 9개국임.
- 향후 50년간 15~16기 정도의 신규 연구로 수요 발생 예상
- 이 중 한국 수주 가능 연구로 수는 5기로 추정
○ 따라서 한국은 향후 50년간 약 22기(17+5)의 연구로를 수주할 수 있을 것으로 전망하며, 이는 약 2년마다 1기를 수주하는 것에 해당

<국내 연구용 원자로 현황>

	TRIGA Mark-Ⅱ	TRIGA Mark-Ⅲ	AGN-201K	하나로 (HANARO)	수출용 신형연구로
위치	서울(공릉동)	서울(공릉동)	서울(경희대)	대전	부산 기장군
가동 시작	1962.3	1972.4	1982.12	1995.2	건설 예정 (2016년)
운전 현황	영구 정지 해체 중 (1995.1)	영구 정지 해체 완료 (1995.12)	가동중	가동중	-
열출력	100 kW (250 kW로 증강)	2 MW	0.1 W (10 W로 증강)	30 MW	20 MW
최대 열중성자속 (n/cm²ㆍsec)	1x10¹³	7x10¹³	4.5x10⁸	4.5x10¹⁴	3x10¹⁴
원자로 형식	개방수조형	개방수조형	공기냉각형	개방수조형	개방수조형
냉각 방식	상향 자연 대류	상향 자연 대류	자연 대류	상향 강제 냉각	하향 강제 냉각
핵연료	UZrH	UZrH	UO₂	U₃Si-Al, 봉형	U-Mo, 판형
제어봉 구동방식	상부 구동	상부 구동	핵연료 양으로 출력 제어	상부 구동	하부 구동
냉각재/감속재 반사체	H₂O 흑연	H₂O H₂O	-/폴리에틸렌 흑연	H₂O D₂O	H₂O Be
활용 분야	중성자빔 이용, 동위원소 생산, 교육 훈련	중성자빔 이용, 동위원소 생산, 조사 시험, 교육 훈련	학생 교육 (영출력 임계 시험로)	다목적 (중성자빔 이용, 동위원소 생산, NTD 반도체 생산, 핵연료노내조사시험, 비파괴검사 등)	동위원소 생산, NTD 반도체 생산
설계 및 건설 주체	턴키 공급 (미국)	턴키 공급 (미국)	무상 기증 (미국)	자력 설계 건설	자력 설계 건설

<주요 Mo-99 공급 연구로 운영 현황>

국가	원자로	가동년도	출력 (MW)	열중성자속 (n/cm².s)	세계시장 점유율(%)	가동현황
캐나다	NRU	1957	135	4×10¹⁴	38	유지보수로 운전중지 (‘09.05.- ‘10.08.)
네덜란드	HFR	1961	45	2.7×10¹⁴	26	유지보수로 운전중지 (‘10.03.- ‘10.08.)
벨기에	BR2	1961	100	1×10¹⁵	16
남아공	SAFARI-1	1965	20	2.4×10¹⁴	16
프랑스	OSIRIS	1964	70	-	3

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