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세포가 둘로 나뉠 때 그 세포가 갖고 있는 유전정보를 두 배로 복제하고, 복제된 유전정보를 유사분열과정을 거쳐 새로 생긴 딸세포로 정확히 전달하는 것은 매우 중요합니다.

만일 이 과정에서 오차가 생기면 세포의 항상성 유지에 문제가 생기고, 암과 같은 여러 질병이 발생하는 원인이 됩니다.

동원체는 복제된 유전정보를 담고 있는 염색체가 둘로 나뉘는데 필수적인 역할을 하는데, 이 동원체가 만들어지는데 문제가 생기면 염색체가 분열할 때 염색체를 양쪽으로 잡아당겨 분리시키는 끈 역할을 하는 방추사가 염색체에 제대로 붙지 못해 유사분열이 일어날 때 비정상적으로 염색체 분열을 일으킵니다.

따라서 동원체가 만들어지는데 문제가 생기면, 암이나 정신 지체와 같은 유전질환이 발생하게 되는데, 어떠한 경로로 이러한 질병이 유발되는지 그 분자적인 과정을 정확히 밝혀내지 못한 상황입니다.

세포가 분열할 때 염색체가 붙는 부위인 동원체가 유지되는데 필수적인 단백질 미스에이틴알파의 새로운 기능이 규명됐습니다.

이에 따라 암이나 정신 지체와 같이 동원체 형성과 관련된 다양한 유전질환의 유발 원인을 밝힐 가능성을 열었습니다.

서울대 백성희 교수와 숙명여대 김근일 교수팀은 특정 유전자(Mis18α)가 제대로 기능하지 못하면, 동원체가 만들어지지 못하고 세포분열에도 문제가 생기며, 배아가 개체로 발생하는 과정에도 장애를 일으켜 결국 유전질환을 일으킬 수 있다는 사실을 Mis18α 유전자가 제거된 생쥐모델로 밝혀냈습니다.

연구팀은 동원체 부위를 지정하는데 중요한 히스톤 변이체가 동원체 부위를 찾아가는 과정에서 Mis18α 단백질이 안내 역할을 하며,  Mis18α 단백질이 DNA 메틸화 효소를 동원체 부위로 불러들여, 그 부위의 DNA를 메틸화시키는 과정이 동원체를 만드는데 매우 중요하다는 사실을 처음으로 입증했습니다.

이번 연구결과는 세계 최고 권위의 생명과학전문지 '셀(Cell)'의 자매지인 '몰레큘라 셀(Molecular Cell)'지에 온라인 속보(4월 19일자)로 게재되었습니다.
(논문명 : Roles of Mis18α in Epigenetic Regulation of Centoromeric Chromatin and CENP-A Loading)

생쥐의 배아세포에서 세포분열과정을 면역염색법으로 관찰한 그림으로 정상생쥐의 배아세포 (+/+)에서는 염색체(붉은색)가 정상적으로 중앙에 정렬되어 방추사(녹색)와 연결되어 있는 반면에 Mis18α가 결손된 배아세포 (Δ/Δ)에서는 염색체가 중앙에 정렬되지 못하고 퍼져있으며 방추사와의 연결도 불완전한 모습을 보이고 있다.

정상생쥐의 배아 (+/+)와 Mis18α가 결손된 배아 (Δ/Δ)를 배양하였을 때 정상배아에서는 내괴세포가 자라나서 세포덩어리를 형성하지만 Mis18α가 결손된 배아의 세포는 자라지 못하고 죽는다는 사실을 확인하였다.

Mis18α 단백질이 DNA 메틸화 효소를 동원체 부위로 불러들여 동원체 부위의 DNA를 메틸화 시키는 과정이 동원체 형성에 중요하며, 동원체 부위를 지정하는 역할을 하는 히스톤 변이단백질이 동원체 부위를 찾아 가는 과정에서 Mis18α 단백질이 안내 (guide) 기능을 수행한다는 것을 모식적으로 나타낸 것이다.



 

<연 구 개 요>

Roles of Mis18α in Epigenetic Regulation of Centromeric Chromatin and CENP-A Loading
(CENP-A loading과 동원체 크로마틴의 후성유전학적 조절에 있어서 Mis18α의 역할)
 
동원체는 세포 분열과정에서 방추사가 결합하는 염색체상의 위치를 말한다.
동원체 부위는, 전위 인자(transposon)를 포함하고 있는 이질염색질(heterochromatin) 구조가 많으며 이로 인해 유전자 재배열이(DNA rearrangement) 자주 발생한다고 알려져 있다.
유전자 재배열의 결과 일어나는 유전자 불안정성은 암의 발생과 그 예후로서의 연관성이 증가되고 있다. 뿐만 아니라 ICF 환자와 같은 발달 장애와도 관련되어 있음이 알려져 있다.
동원체 특이적인 히스톤 단백질인 CENP-A 는 세포 분열 시에 나뉘었다가 새로운 단백질이 만들어져 원래의 양으로 회복된다. 이 때 새로 만들어진 CENP-A가 동원체 부분으로 들어오는데(CENP-A loading), CENP-A 와 결합하는 다양한 단백질들이 이 과정에 작용하고 있다는 연구가 최근 활발히 진행되고 있다.
그 중에서 Mis18α 는 CENP-A loading 에 필수적이지만 CENP-A 와 결합하지 않는 독립적인 단백질이기 때문에 그 메커니즘을 밝히는 것이 CENP-A를 통한 동원체의 작용을 설명하는데 가장 중요한 연구 과제중 하나이다.
  
본 연구를 통해 Mis18α는 CENP-A가 동원체에 위치하기 전에 DNMT3A/3B 와 동원체 부위에 위치해서 DNA methylation을 유지한다는 사실을 밝혔다.
실제로 Mis18α의 유전자를 없앤 생쥐 모델과 DNMT3A/3B와 결합하지 못하는 돌연변이 단백질을 만들었을 때, CENP-A 가 동원체에 오지 못하고 유전자 불안정성이 늘어나서 결국 배아 단계에서 개체가 살아남지 못하는 것을 발견하였다.
  
본 연구의 독창성과 중요성은 세포 분열과정에서 필수적인 CENP-A 단백질의 작용이 Mis18α 단백질을 통한 동원체 DNA의 메틸화를 통해서 조절될 수 있다는 사실을 밝힘으로써 CENP-A loading 이 CENP-A 결합 단백질들 뿐 만 아니라 동원체 DNA의 후성 유전학적 조절을 통해서도 일어날 수 있다는 것을 발견한 것이고, 또 한 동원체 부분도 Mis18α 단백질을 통해서 다른 유전자의 발현 조절과 유사한 방식으로 활발하게 조절될 수 있다는 점을 제시한 것이다.
이러한 후성유전학적 조절은 동원체 부위의 문제로 일어나는 암이나 정신 지체와 같은 유전 질환을 조절하는 또 다른 메커니즘을 밝힘으로써 유전 질환의 원인 규명과 치료에 대한 중요한 가능성을 제시한 것이라고 볼 수 있다.



 

 용  어  설  명

동원체(centromere) :
세포가 분열할 때 먼저 일어나는 과정이 두 배로 복제된 염색체들이 양쪽으로 분리되는 것이다.
이 과정에서 방추사라는 일종의 단백질로 이루어진 끈이 염색체에 부착되는 되어 염색체를 양쪽으로 잡아당기는데, 방추사가 부착되는 염색체상의 부위를 동원체라 부른다.

CENP-A (centromere protein-A) :
염색체 상의 구조인 동원체는 염색체를 구성하는 단백질인 히스톤으로 구성되어 있는데 CENP-A는 동원체에만 특이적으로 나타나는 히스톤 변이체이다.

Mis18α (Minichromosome Instability 18α, 미니크로모좀 불안정 18 알파) :
Mis 단백질들은 세포 분열 과정에서 동원체가 나누어질 때 새로운 동원체 단백질이 (CENP-A) 제 위치로 들어와 분열을 완성하는데 필수적인 요소다.
이 중에서 Mis18α는 동원체 단백질과 결합하지 않으면서도 다른 단백질들보다 상위에서 동원체 단백질이 제 위치로 가는 것을 조절하는 요소로 알려져 있다.

DNA 메틸화 :
발현이 억제된 유전자 부위나 유전자가 없는 부분의 DNA에서 DNA 메틸화가 많이 발견된다.
DNA 염기부분의 메틸화는 DNMT 라는 DNA 메틸화 효소에 의해서 형성되고 유지된다.
세포가 분열할 때에도 DNA의 메틸화가 유지되는 것이 중요하다는 사실이 알려져 있다.

유사분열(mitosis) :
세포분열 과정에서 염색체가 나타나고 방추사가 생기는 핵분열의 한 형식으로 간접분열이라고도 불림

히스톤 변이체 :
다른 염색체 부위에 존재하는 히스톤과 다른, 동원체에 특이적으로 존재하는 히스톤 단백질 (CENP-A: 센프 에이)

동원체(centromere) :
세포핵의 유사분열기(mitosis)에 방추사(spindle)가 부착되는 염색체(chromosome)의 잘록한 부분으로, 복제된 염색체의 접합과 분리에 핵심적인 구조물

 

<백성희 교수>

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 서울대학교 생명과학부

2. 학력
  1990 - 1994    서울대학교 이학사
  1994 - 1996    서울대학교 이학석사
  1996 - 1999    서울대학교 이학박사 (분자생물학)
 
3. 경력사항
  2000 - 2002  美 University of San Diego, Post-doc.
  2002 - 2003 美 University of San Diego, 연구교수
  2003 - 2008   서울대학교 생명과학부 조교수
  2008 - 현재     서울대학교 생명과학부 부교수, 정년보장
  2009 - 현재     교과부?연구재단 지정 창의연구단장
                  (크로마틴 다이나믹스 연구단)
  2009 - 현재     한국과학기술 한림원 이학부 준회원

4. 전문 분야 정보

수상실적
- 로레알 유네스코 여성생명과학 진흥상 (2011)
- 서울대 자연과학 연구상 (2010)
- 교육과학기술부 젊은과학자상 (2009)
- 마크로젠 여성과학자상 (2007)
- 아모레퍼시픽 여성과학자상 (2007)
- 김진복 암연구상 (2006)
- 마크로젠 신진과학자상 (2005)
대표 연구논문 및 저서

1. Kim, H. K., Lee, J. M., Lee, G. N., Bhin, J. H., Oh, S. K., Kim, K. K., Pyo, K. E., Lee, J. S., Yim, H. Y., Kim, K. I., Hwang, D. H., Chung, J. K., and Baek, S. H. (2011) DNA Damage-Induced RORα Is Crucial for p53 Stabilization and Increased Apoptosis. Molecular Cell 44, 797-810.
2. Baek, S. H. (2011) When signaling kinases meet histones and histone modifiers in the nucleus. Molecular Cell 42, 274-284.
3. Lee, J. S., Kim, Y., Bhin, J., Shin, H-J. R., Nam, H. J., Lee, S. H., Yoon, J.-B., Binda, O., Gozani, O., Hwang, D., and Baek, S. H. (2011) Hypoxia Induced Methylation of A Pontin Chromatin Remodeling Factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13510-13515.
4. Lee, J. S., Kim, Y., Kim, I. S., Kim, B., Choi, H. J., Lee, J. M., Shin, H-J. R., Kim, J. H., Kim, J.-Y., Seo, S.-B., Lee, H., Binda, O., Gozani, O., Semenza, G. L., Kim, M., Kim  Kim, K. I., Hwang, D. H., and Baek, S. H. (2010) Negative regulation of hypoxic responses via induced Reptin methylation. Molecular Cell 39, 71-85. 
5. Lee, J. M., Kim, I. S., Kim, H. K., Lee, J. S., Kim, K., Yim, H. W., Jeong, J., Kim, J. H., Kim, J.-Y., Lee, H., Seo, S. B., Kim, H., Rosenfeld, M. G., Kim, K. I., and Baek, S. H. (2010) RORα attenuates Wnt/β-catenin signaling by PKCα-dependent phosphorylation in colon cancer. Molecular Cell 37, 183-195.
6. Baek, S. H. (2008) When ATPases pontin and reptin met telomerase. Developmental Cell 14, 459-461.
7. Kim, J. H., Lee, J. M., Nam, H. J., Choi, H. J., Yang, J. W., Lee, J. S., Kim, M. H., Kim, S.-I., Chung, C. H., Kim, K. I., and Baek, S. H. (2007) SUMOylation of a pontin chromatin-remodeling complex reveals a new signal integration code in prostate cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 20793-20798.
8. Kim, J. H., Choi, H. J., Kim, B., Kim, M. H., Lee, J. M., Kim, I. S., Lee, M. H., Coi, S. J., Kim, K. I., Kim, S.-I., Chung, C. H., and Baek, S. H. (2006) Roles of sumoylation of a reptin chromatin-remodeling complex in cancer metastasis. Nature Cell Biology 8, 631-639.
9. Baek, S. H., Zhu, P., Bourk, E. M., Ohgi, K. A., Garcia-Bassets, I., Sanjo, H., Akira, S., Kotol, P. F., Glass, C. K., Rosenfeld, M. G., and Rose, D. W. (2006) Macrophage/Cancer cell interactions mediate hormone resistance through a conserved nuclear receptor derepression pathway. Cell 124, 615-629.
10. Kim, J. H., Kim, B., Ling, C., Choi, H. J., Ohgi, K. A., Tran, C, Chen, C., Chung, C. H., Huber, O., Rose, D. W., Sawyers, C. L., Rosenfeld, M. G., and Baek, S. H. (2005) Transcriptional regulation of a metastasis suppressor gene by Tip60 and β-catenin complexes. Nature 434, 921-926.
11. Baek, S. H., Ohgi, K. A., Rose, D. W., Koo, E. H., Glass, C. K., and Rosenfeld, M. G. (2002) Exchange of N-CoR corepressor and Tip60 coactivator complexes gene expression by NF-kB and β-amyloid precursor protein. Cell 110, 55-67.
12. Baek, S. H., Kioussi, C., Briata, P., Rose, D. W., Hamblet, N. S., Herman, T., Ruiz-Lozano, P., Lin, C., Gleiberman, A., Wang, J., Wang, D., Glass, C. K., Wynshaw-Boris, A., and Rosenfeld, M. G. (2002) Identification of a Wnt/Dvl/β-catenin to Pitx2 pathway reveals molecular mechanisms for mediating cell type-specifc proliferation during development. Cell 111, 673-685.

<김근일 교수>
                                              
1. 인적사항
 ○ 소 속 : 숙명여자대학교 생명과학과

2. 학력
  1986 - 1990   서울대학교 학사 졸업
  1990 - 1992   서울대학교 석사 졸업
  1992 - 1997   서울대학교 박사 졸업 (분자생물학)

3. 경력사항
 1997 - 1999  서울대학교 분자생물학과, Post-doc.
 1999 - 2001  美 University of San Diego, Post-doc.
 2001 - 2005  美 The Scripps Research Institute, Post-doc.
 2005 - 2009  숙명여자대학교 생명과학과 조교수
 2009 - 현재  숙명여자대학교 생명과학과 부교수

4. 전문 분야 정보
- 유비퀴틴 및 유비퀴틴 유사단백질들의 세포내 기능연구
- 인터페론에 의한 신호전달 과정 및 선천성 면역에서의 역할연구
- 염색체 분열과정에 작용하는 신규 단백질들의 발굴 및 세포내 기능연구

<김익수 박사과정>
                                                     

1. 인적사항

 ○ 소속 : 서울대학교 생명과학부                        
 
2. 학력
  1998 - 2005   서울대학교 학사 졸업 (생명과학부)
  2005 - 현재   서울대학교 석박통합과정 (생명과학부)
 
3. 전문 분야 정보
- Kim,I.S., Lee,M.K., Park,K.C., Jeon,Y., Park,J.H., Hwang,E.J., Jeon,T.I., Ko,S.Y., Lee,H., Baek,S.H.*, and Kim,K.I.* (2012) Roles of Mis18α in Epigenetic Regulation of Centromeric Chromatin and CENP-A Loading. Molecular Cell (in press) (*co-corresponding author)

- Lee,J.S., Kim,Y., Kim,I.S., Kim,B., Choi,H.J., Lee,J.M., Shin,H-J.R., Kim,J.H., Kim,J.-Y., Seo,S.-B., Lee,H., Binda,O., Gozani,O., Semenza,G.L., Kim,M., Kim,K.I., Hwang,D.H.,and Baek,S.H. (2010) Negative Regulation of Hypoxic Responses via Induced Reptin Methylation. Molecular Cell 39, 71-85

- Lee,J.M., Kim,I.S., Kim,H.K., Lee,J.S., Kim,K.K., Yim,H.Y., Jeong,J.Y., Kim,J.H., Kim,J.Y., Lee,H.N, Seo,S.B., Kim,H.G., Rosenfeld,M.G., Kim, K.I., and Baek,S.H. (2010). RORα Attenuates Wnt/β-Catenin Signaling by PKCα-dependent Phosphorylation in Colon Cancer. Molecular Cell 37, 183-195.

- Kim,I.S.,and Baek,S.H. (2010) Mouse Models for Breast Cancer Metastasis. Biochem. Biophys. Res. Comm. 394, 443-447
 
- Kim,J.H., Choi,H.J., Kim,B., Kim,M.H., Lee,J.M., Kim,I.S., Lee,M.H., Choi,S.J., Kim,K.I., Kim,S.I., Chung,C.H., and Baek,S.H. (2006) Roles of SUMOylation of a Reptin chromatin remodeling complex in cancer metastasis. Nature Cell Biol. 8, 631-639.


 

posted by 글쓴이 과학이야기

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