간경화의 원인 마이크로RNA

간섬유화와 간경화의 주된 원인은 음주, 바이러스감염, 지방간염, 약물 등으로 알려져 있는데, 병이 진행될 경우 간을 이식하는 것 이외에는 효과적인 치료가 없는 실정입니다. 

일반적으로 간섬유화증은 간세포가 손상되면서 간에 섬유소가 축적되고, 이런 상황이 오래 지속되면서 간경화 또는 간암으로 발전하게 됩니다.

□ 간섬유화 등 만성 간 질환 환자에게서 나타나는 간세포의 죽음을 마이크로RNA 조절로 억제하는 원리가 개발됐습니다.

이에 따라 치사율이 높은 간경화증을 약물로 치료할 수 있는 새로운 가능성이 열렸습니다.

서울대 김상건 교수팀은 마이크로RNA가 비정상적으로 증가할 경우 만성 간 질환의 초기증세인 간섬유화에서 간경화로 악화될 때 발생하는 간세포 손상을 촉진하고, 간의 항상성을 조절하는 핵수용체(FXR)가 활성화되면 간 손상을 억제한다는 사실을 규명했습니다. 

김 교수팀은 간경화 환자에게서 간세포의 손상이 진행될수록 특정 마이크로RNA가 비정상적으로 증가한다는 사실을 발견하고, 이 변화가 간섬유화와 간경화에서 세포 손상을 촉진하는 중요한 원리임을 밝혀냈습니다.

간섬유화 또는 간경변 환자에서 핵수용체 FXR의 감소와 마이크로RNA의 비정상적인 증가를 발견

특히 이 마이크로RNA는 항산화능과 항암작용에 관여하는 단백질(LKB1)을 억제하는 것으로 확인되었습니다. 

또한 연구팀은 간의 항상성을 조절하는 단백질(핵수용체, FXR)을 활성화하면 마이크로RNA의 양을 줄여 간 손상을 막을 수 있다는 사실도 밝혀냈습니다.
 
이번 연구결과는 간경화의 악화를 억제하는 핵수용체와 마이크로RNA 타깃을 제시하여, 여러 가지 원인으로 손상을 입은 간을 치료하는 새로운 가능성을 연 획기적인 성과로 평가받고 있습니다.

이번 연구결과는 소화기 연구 분야의 권위 있는 학술지인 'Gastroenterology'지 1월 18일자 온라인 속보로 게재되었습니다.  
(논문명: FXR Protects Hepatocytes form Injury by Repressing miR-199a-3p,  which Increases Levels of LKB1)

김상건 교수(오른쪽)과 이찬규 연구원

 용  어  설  명

Gastroenterology :
소화기계 질병을 연구하고 치료법을 제시하는 기초연구 및 임상연구 결과를 보고하는 국제 학술지.
Thomson 사에 의해 집계되는 SCI 저널 중 "the Gastroenterology and Hepatology category" 분야에 속하는 전체 72개 중 가장 높은 Impact factor를 기록하고 있으며, 이는 소화기계 중 세계 최고의 권위를 갖는 SCI 학술지임을 의미함.
최신의 소화기계 임상정보, 유전자, 치료타겟, 약물치료법에 관한 폭넓은 영역을 주제로 함 (Latest Impact Factor is 12.032)

간섬유증/간경화증 :
간섬유증 및 간경변증은 높은 치사율을 갖는 만성 간 질환으로, 질병에 의한 사망의 주요한 원인중 하나임.
바이러스 감염, 술, 약물 등 다양한 원인에 의해 간섬유증이 나타나며 심화될 경우 간경변, 간암으로 진행됨.
현재까지 간섬유증 및 경변증을 치료할 수 있는 효과적인 치료약물은 개발되지 않았음.

마이크로RNA :
마이크로RNA는 생물의 유전자 발현을 제어하는 역할을 하는 작은 RNA으로 보통의 mRNA가 수천개의 뉴클레오타이드 (nucleotide)로 이뤄진 데 반해 마이크로RNA는 20∼25개의 뉴클레오타이드로 구성돼 있음.
지금까지 RNA는 DNA의 유전 정보를 전달하고 아미노산을 운반하는 역할을 하는 것으로 알려져 있었으나, 마이크로RNA가 이 과정에서 mRNA와 상보적으로 결합해 세포 내 유전자 발현과정에서 중추적인 조절인자로 작용한다는 사실이 밝혀지면서 새롭게 주목을 끌기 시작하였음.
마이크로RNA는 새로운 형태의 생체 조절물질로서 다양하고도 필수적인 기능을 가질 것으로 추측되고 있으며, 비정상적인 발현은 다양한 질병의 원인이 되고 있음.
 
Farnesoid X receptor (FXR) : 
간과 장관에 높게 발현되어 있으며, chenodeoxycholic acid를 포함한 다양한 담즙산을 리간드로 갖는 핵수용체임.
FXR의 활성화는 답즙산 생성의 필수 단백질인 cholesterol 7 alpha-hydroxylase를 억제한다는 것이 잘 알려져 있으며, 간의 답즙산, 지질 및 당대사 항상성 유지를 담당하고 있음.

<연 구 개 요> FXR Protects Hepatocytes form Injury by Repressing miR-199a-3p, which Increases Levels of LKB1 (핵수용체인 FXR의 활성화는 miR-199a-3p을 억제하여 LKB1의 생성을 올리고 간경변증에서 세포 손상을 막는다.) 간 섬유화 또는 경화는 바이러스 감염, 술, 약물 등 다양한 원인에 의해 간손상과 재생이 반복되면서 생기는 반흔조직 (상처가 아물 때 생기는 흉터)이 간에 축적되는 현상이다. 간세포의 손상과 사멸은 간섬유화를 촉진하는 세포인 간성상세포를 활성화시키고 섬유소를 비정상적으로 축적시킨다. 최근 간성상세포를 표적으로 하는 약물개발이 진행되고 있으나, 간성상세포는 전체 간의 일부분만을 차지하며 간 실질세포에서 예측하지 못한 부작용이 발생하여 개발에 난항을 겪고 있다. 반복되는 세포 사멸은 염증인자 및 성장인자를 유리하여 간섬유화를 촉진한다. 따라서 간세포의 손상 억제는 섬유화증을 예방하고 치료하는 전략이 될 수 있다. Farnesoid X Receptor (FXR)은 소화기계와 신장에서 주로 발현되며 담즙산, 지질 및 당대사를 조절하여 우리 몸의 항상성 유지에 관여하는 핵수용체다. 1차 담즙산인 chenodeoxycholic acid 또는 리간드를 처치할 때 FXR이 활성화되며, 그 효과로는 염증 억제, 간세포 재생 촉진을 들 수 있다. 마이크로RNA는 mRNA의 3'-비번역부위 (untranslated region)에 결합하여 전사 후 유전자 조절에 관여한다. 최근 여러 질병에서 마이크로RNA의 발현이 바뀌는 것이 보고되고 있으며, 대사성 간질환 및 간암에서도 마이크로RNA의 연구가 진행되고 있다. 본 연구에서는 간염 환자의 간에서 섬유화가 진행되면서 특정 마이크로RNA가 올라가는 현상을 관찰하였으며 FXR 핵수용체의 발현감소와 연관되는 것을 찾아냈다. 발현이 바뀌는 마이크로RNA 중 특히 miR-199a-3p에 주목하여 이 마이크로RNA가 간세포의 항산화와 항암 활성에 관여하는 단백질인 LKB1을 억제한다는 것을 밝혔다. 특정 마이크로RNA가 LKB1 단백질 생성을 조절하며, 그 마이크로RNA가 비정상적으로 높아질수록 환자의 LKB1 양이 현저히 줄어듦을 볼 수 있다. 다양한 세포 및 동물을 활용한 간손상 모델에서 FXR 활성이 낮아지고, 이때 특정 마이크로RNA가 증가하고 LKB1이 억제되며 간세포가 손상된다. 이 핵수용체를 약물로 자극하면 이러한 현상이 개선된다. 세포와 동물을 이용하여 FXR이 miR-199a-3p의 발현을 억제한다는 것을 알아냈으며, 약물에 의한 FXR 활성화가 마이크로RNA를 억제하여 LKB1을 올릴 수 있음을 다양한 연구 모델에서 검증하였다. 본 연구 결과는 간섬유화와 함께 생기는 간세포 손상에서 마이크로RNA을 조절함으로써 간세포의 기능과 항산화능을 개선하고, 이러한 것이 FXR 핵수용체를 자극함으로써 가능하다는 것을 보여준다. 간손상 시 비정상적으로 증가하는 마이크로RNA의 발현이 세포 항산화능에 핵심적 역할을 하며, FXR은 해당 마이크로RNA를 억제하여 항산화능을 올리는 핵수용체임을 보여준다. 이와 같은 일련의 신호전달 기작의 발견은 다양한 원인에 의해 발생하는 간손상을 효과적으로 치료할 수 있는 기술의 구축과 신약 후보물질 도출에 활용될 것으로 평가한다.

<김상건 교수>  1. 인적사항  ○ 소 속 : 서울대학교 약학대학                   ○ 전 화 : 02-880-7840  ○ e-mail : sgk@snu.ac.kr 2. 학력 기      간 학  교  명 전공 및 학위 1978.03-1982.02 1982.03-1985.02 1986.06-1989.12 서울대학교 약학대학 제약학과 서울대학교 약학대학 미국 Northwestern Univ. 의과대학 학사 석사 박사 3. 경력사항  연도(부터-까지) 기    관 직위(직명) 2011 현재 한국독성학회 회장 2009 현재 대한약학회 편집위원장 2007 현재 서울대학교 대사 및 염증질환 신약개발연구센터 소장 2007 2008 한국독성학회 편집위원장 2006 현재 한국과학기술한림원 정회원 1997 현재 Drug Metabolism of Disposition(ASPET) Editorial Board Member 2006 현재 서울대학교 약학대학 교수 2001 2006 서울대학교 약학대학 부교수 1999 2001 서울대학교 약학대학 조교수 1997 1999 덕성여자대학교 약학대학 부교수 1992 1997 덕성여자대학교 약학대학 조교수 1991 1992 미국 Wayne State Univ. Inst. Chem. Tox. 조교수 1990 1991 미국 Wayne State Univ. Inst. Chem. Tox. Research Associate 4. 전문 분야 정보 - 간질환분야 최근 3년간 SCI논문 50여 편 및 10여건의 국내외 특허 5. 수상 경력 일      자 수  상  내  용 시 상 기 관 2010.02 이달의 과학기술자상 교육과학기술부, 한국연구재단 2008.11 최우수약리학자상 대한약리학회 2008.10 학술연구상 서울대학교 2004.02 우수논문상 (BPS Award) 생명약학회 2003.11 녹암학술상 대한약학회 2003.04 대한민국 과학기술우수논문상 한국과학기술단체 총연합회 2001.04 대한민국 과학기술우수논문상 한국과학기술단체 총연합회 1996.11 중외학술상 대한약리학회 1990 Award of Molecular Biology Speciality Section 미국 Society of Toxicology 1982 총장상 서울대학교