암세포의 진행 억제하는 '뮬란'

유방암, 자궁암, 폐암 등 고형암 뿐만 아니라 림프성, 골수성 혈액암의 발병과 암세포 확산에 공통적으로 관여하는 효소(Akt)가 있다는 사실은 이미 1990년대 말에 밝혀졌습니다.

특히 정상세포와 달리 암세포에는 Akt가 비정상적으로 활성화되어 있는데, Akt의 활성화는 곧 암세포의 성장, 전이, 항암제 내성 및 재발과 관련된 모든 질병을 촉진하는 것으로 알려지고 있습니다.

따라서 전 세계 연구자들은 지난 수십 년간 Akt의 분해를 유발하는 효소를 발굴해 암을 정복하고자 노력하였지만, 애석하게도 가시적인 성과를 거두지 못했습니다.

□ 건국대 안성관 교수와 배승희 박사(제1저자) 연구팀은 '뮬란'이라는 효소가 Akt를 매우 강력하게 분해시켜, Akt와 관련된 모든 암세포의 진행을 억제한다는 사실을 규명했습니다.

또한 뮬란이 세포 내에 에너지 합성 및 세포의 생존과 사멸에 필수적인 미토콘드리아를 통해 Akt의 분해를 촉진한다는 세부 메커니즘도 밝혀냈습니다.

'뮬란(MULAN)'이라는 효소가 폐암 등의 고형암과 골수성 백혈병 등 혈액암의 진행단계를 억제하여 암세포의 사멸을 촉진하는 것입니다.

안 교수팀은 '뮬란'을 통해 향후 신개념 항암 치료제 개발에 새로운 돌파구를 마련할 것으로 기대하고 있습니다.

이번 연구결과는 네이처(Nature)에서 발간하는 생명과학 분야의 권위 있는 학술지인 '세포연구(Cell Research)'지에 온라인 속보(3월 13일자)로 게재되었습니다.
(논문명 : Akt is negatively regulated by the MULAN E3 ligase)

Akt는 암세포 성장, 전이, 내성 및 재발에 모두 관여 하고 있으며 (따라서 '마스터 스위치' 라고 불림), 특히 암세포에서는 Akt 효소가 비정상적인 수준으로 높게 활성화(Activation) 되어 있다. 이 활성화된 Akt를 뮬란(MULAN)이 유비퀴틴(Ubiquitin, Ub)화시켜, Akt 분해를 유도하여 암 발달 관련 모든 과정이 억제된다.

안성관 교수(가운데), 배승희 박사(왼쪽) 및 김가람 학생이 암세포에 인위적으로 뮬란을 넣은 후 나타나는 항암효과에 대한 실험을 하고 있다.

 용  어  설  명

단백질 분해(Protein degradation/Ubiqutination) :
우리 인간 세포 내 기능을 수행하는 것은 단백질이다.
이러한 단백질들은 각기 다른 수명을 가지고 있다.
하지만 그 단백질들의 수명이 달라진다면 세포의 행동 양식 및 증식력이 변화되며, 이러한 세포들이 체내에 많아진다면 질병으로 나타날 수 있다.
따라서 단백질의 분해는 세포의 정상적인 기능 유지에 매우 필수적이다. 세포 내에는 수많은 단백질들이 존재한다.
이러한 단백질들은 모두 개인이 가지고 있는 수명이 다르게 되는데, 이러한 수명을 조절하는데 가장 핵심적인 메커니즘이 '유비퀴틴화(Ubiquitination)'이다.
유비퀴틴은 매우 작은 크기의 단백질이며 특정 단백질에 유비퀴틴이 붙게 되면 세포내 단백질 분해 장소인 프로테아좀(proteasome)으로 이동하게 되어 그 단백질들이 분해되게 된다.
유비퀴틴화는 E1-E2-E3의 단계를 거쳐, 최종적으로 수명이 다한 단백질에 붙게 된다.
세포 내 수많은 단백질들의 수명을 일일이 계산하여 유비퀴틴을 붙이기는 여간 어려운 게 아니다.
하지만 세포내에는 특정 단백질에 해당하는 특정 유비퀴틴 접합효소가 존재하여서 이를 가능하게 한다.
이를 E3 ligase라 한다.
따라서 특정 단백질과 그 단백질에 유비퀴틴을 붙이는 E3 ligase를 발굴해 관련 메커니즘을 규명하는 것은 현대 분자세포생물학에 있어 큰 화두가 되고 있다.

Akt 효소 :
여기서 언급한 Akt는 세포의 성장, 발달 및 혈관신생 등 거의 모든 세포 과정을 조절할 수 있는 마스터(Master) 효소이다.
따라서 Akt 효소 활성의 적절한 조절은 정상적인 상태 유지를 위해 반드시 필요하다.
Akt 효소의 활성이 저하되면, 세포의 정상적인 기능 유지가 안 됨에 따라, 세포 사멸이 야기되며, 이로 인해 인한 수많은 질병 등이 나타난다.
반대로, 종양세포에서 Akt 효소 활성은 정상세포에 비해서 지나치게 활성화되어 있으며, 이로 인해, 암세포의 진행이 빨라지며, 암 전이를 가능케 하는 것으로 보고되어 있다.
거의 모든 암에서 정상세포와 비교해 높은 Akt 효소 활성을 보였으며, 이는 암세포가 정상세포와 달리 Akt 효소를 유전자 수준에서 많이 만들어내는 것이 아니라, 단백질 수준에서의 비정상적인 조절로 인해 Akt 효소 활성이 지나치게 높아진다는 것임을 알아냈다.
따라서 Akt의 활성을 조절하는 세포 내 메커니즘에 대한 연구가 핫 이슈로 현재까지 부각 받고 있다.
현재까지의 과학자들은 Akt의 활성을 조절할 수 있는 물질들을 발굴했지만, 지속적으로 Akt의 활성을 억제하지는 못한 가역적인 조절이 대부분 이였다.
따라서 Akt의 효소를 직접적으로 분해시켜 지속적으로 Akt의 활성을 억제하여 암을 비롯하여 여러 질병을 직접적으로 치료할 수 있는 물질 발굴에 대한 연구가 필요했다.
이러한 문제점의 해결로 본 연구는 Akt 효소를 직접적으로 분해할 수 있는 뮬란이라는 물질을 발굴한데 그 의의가 있다.
암 세포 내 뮬란의 양이 많아진다면 Akt 효소 자체가 계속적으로 분해되기 때문에, 암세포의 발달을 지속적으로 억제할 수 있게 되는 것이다.
 
세포연구(Cell Research)지 :
기초의학분야에서 인간의 질병에 관한 주제로 그 원인을 분자세포생물학적으로 접근하여 연구하는 세계적으로 권위 있는 학술지.
특히 아시아에서 발간되는 학술지 중에서 최상위에 있고, 피인용지수(Impact Factor)가 2010년 기준 9.417이다.
전 과학 분야에서 상위 6% 이내에 랭크되는 학술지로, 세포생물학(Cell Biology) 분야에서 8.4%(21위/177개) 이내에 든다.

<연 구 개 요> 우리 인간 세포 내 기능을 수행하는 것은 단백질이다. 이러한 단백질들은 각기 다른 수명을 가지고 있다. 하지만 그 단백질들의 수명이 달라진다면 세포의 행동 양식 및 증식력이 변화되며, 이러한 세포들이 체내에 많아진다면 질병으로 나타날 수 있다. 따라서 단백질의 분해는 세포의 정상적인 기능 유지에 매우 필수적이다. 대부분의 암 성장 및 종양 발달에 Akt의 기능은 매우 중요한 역할을 한다. 비록 Akt의 과활성화가 정상세포에 비교하였을 때, 암세포에서 많이 관찰되어 있어, 그 활성을 막고자 하는 연구가 지속되어 왔지만, Akt의 분해를 직접적으로 유발할 수 있는 효소를 발굴하고자 하는 연구는 아직 걸음마 수준에 있다. Akt의 과활성화는 암세포의 성장, 전이, 항암제 내성 등과 같은 현상을 유발시킨다. 그리고 암세포에서 Akt의 활성을 억제 및 인위적으로 Akt 분해를 유발시키면 암세포의 사멸 및 전이 억제와 항암제 효과가 커지는 것이 보고되었다. 하지만 세포내에서 어떠한 효소가 Akt의 분해를 유발하여 활성을 억제시키는지와 그로 인해 암세포의 사멸을 촉진시킬 수 있는지에 대한 연구는 아직까지 보고되고 있지 않았다. 본 연구는 세포내에 존재하는 뮬란(MULAN)이라는 효소가 Akt라는 단백질을 강력하게 분해시켜, 암세포의 성장 및 발달을 매우 효과적으로 억제시킬 수 있다는 결과를 밝혀냈다. 본 연구수행 당시 뮬란이라는 효소는 전 세계에서 보고된 적 없는 신규 유전자였으나, 애석하게도 최근 타 연구그룹에 의해서 뮬란이 세포 내 신규 효소라고 보고되었다. 하지만, 뮬란의 구체적인 암세포 억제 기능에 대해서는 이번 연구결과를 통해서 전 세계 최초로 규명된 것이다. 특히, 뮬란은 활성화된 Akt만을 표적으로 하여 분해시키며, 분해되는 장소는 세포의 생존과 사멸에 매우 중요한 소기관인 미토콘드리아(Mitochondria)에서 뮬란과 Akt가 만나 Akt의 분해가 유발됨이 본 연구를 통해 규명되었다. 뮬란은 세포 내에 존재하는 유비퀴틴 E3 접합효소(Ubiquitin E3 ligase)이다. 뮬란에 Akt가 결합하게 되면 단백질 분해를 유도하는 신호물질인 유비퀴틴이 Akt에 계속적으로 결합하게 되어, Akt의 분해가 시작되게 된다는 결과도 얻었다. 뿐만 아니라, 아직까지 전 세계 과학자들이 못 밝힌 사실 중 하나인, Akt 단백질 어느 부분에 유비퀴틴이 결합되는지에 대해서 세계 최초로 관련 부분도 밝혀냈다. 즉, 유비퀴틴 E3 접합효소 뮬란은 Akt의 284번째 아미노산에 유비퀴틴을 연속적으로 결합시켜 Akt의 분해를 유발시키는 것이다. Akt의 284번째 아미노산을 다른 것으로 돌연변이 시킨 결과, 뮬란에 의한 Akt의 분해가 억제되었으며, 따라서 뮬란에 의한 암세포의 성장 억제 효과도 제거됐다. 또한, 세포 내 인위적으로 뮬란의 발현을 siRNA을 이용하여 억제시킨 결과, 암세포 내 Akt 단백질 양 및 활성화가 증가되어 암세포의 성장 및 발달이 증가됨을 알아냈다. 따라서, 뮬란에 의한 암세포의 생존 및 발달 억제는 Akt를 통해서 이루어지며, 뮬란을 통한 Akt의 분해가 암세포의 억제에 매우 효과적임을 증명하였다.

<안성관 교수> 1. 인적사항  ○ 소 속 : 건국대학교 미생물공학과·향장학과   2.. 학력   1988 - 1995    건국대학교 미생물공학과 학사   1995 - 1998    영국 옥스퍼드대학교 생화학과 이학박사                   (분자세포생물학 전공)   3. 경력사항   1998 - 2000 미국 유타주립의과대학 박사후연구원   2000 - 2003 미국 하버드의과대학 박사후연구원   2003 - 현재 건국대학교 미생물공학과·향장학과 교수   2003 - 현재 건국대학교 유전단백체 기능제어연구센터 센터장   2007 - 현재 방사선생명과학회, 대한화장품학회 등 편집위원   2010 - 현재 KISTEP 생명농림수산분야 자문위원   2011 - 현재 방송통신심의위원회 광고특별위원회 위원   2012 - 현재 대한피부미용학회 편집위원장

<배승희 박사> 1. 인적사항  ○ 소 속 : 건국대학교 미생물공학과·생물공학과   2. 학력   2000 - 2005    건국대학교 미생물공학과 학사   2005 - 2007    건국대학교 생물공학과 석사   2007 - 2012    건국대학교 생물공학과 공학박사                    3. 경력사항   2003 - 2005  건국대학교 유전단백체 기능제어연구센터 연구원   2005 - 현재  건국대학교 유전단백체 기능제어연구센터 연구실장   2007 - 2012 건국대학교 병역특례 전문연구요원   2012 - 현재    건국대학교 미생물공학과·생물공학과 박사후연구원   2012 - 현재 건국대학교 생물공학과 시간강사   2012 - 현재  대한피부미용학회 상임이사   4. 수상실적   2007. 11. 15  방사선생명과학회, 우수논문상 수상   2009. 12. 01  대한암연구재단 '암연구 박사학위논문 저술지원사업' 수상