우리얘기

I. 서   론
 
 대사증후군은 복부비만, 고지혈증, 고혈압, 간지방증, 고혈당(당뇨병) 등이 함께 동반되는 질병으로 그 발병 빈도가 급격히 증가하고 있다.
흔히 "성인병"으로 알려진 이들 질병이 서로 연관되어 있음을 인지하고 이를 "대사증후군"이라 명명하였으며, 전 인구의 5명 중 1명이 적어도 두 개 이상의 요소를 앓고 있을 정도로 사회적, 의료적으로 큰 문제가 되고 있다.
대사증후군은 방치할 경우 심혈관이나 뇌질환을 비롯한 각종 합병증으로 결국 사망에 이르게 된다.
 
대사증후군에서 흔히 발견되는 비알콜성 지방간 질환은 간에 과도한 지방이 축적되는 병이며, 이는 대사증후군의 발병과 악화에 관여한다고 알려져 있다.
또한 지방간이 지속되면 지방간염이나 간경변증 등 돌이킬 수 없는 간 손상을 유발할 수도 있기 때문에 지방간의 원인과 치료에 많은 연구가 집중되어 왔다.
그 결과로 간에서 지방을 축적하는 경로가 밝혀졌고, 그 경로를 조절하는 대표적인 전사인자로서 sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c)와 carbohydrate responsive element-binding protein(ChREBP)가 소개되었다. 이들 전사인자는 지방대사에 관여되는 각종 효소들의 발현을 유전자 수준에서 증가시켜 지방 축적을 증가시키게 된다.

간은 체내 대사를 총괄하는 중심 장기이며, 체내 지방대사의 센터인 만큼, 간 자체에도 지방을 소량 저장할 수 있다. 물론 체내에서 가장 큰 지방 저장고는 지방조직이며, 비만은 주로 지방세포의 수가 증가하거나 커지는 것에 의한다. 비만이 유발되면 체내의 전체 지방 총량이 증가하기 때문에 간에서도 지방 저장이 증가하게 되며, 이것이 바로 지방간의 원인이라 생각되고 있다.
 
지방간에서 축적되는 중성지방은 글리세롤에 지방산이 3개가 결합된 모양을 가지고 있다. 간에서 중성지방이 축적되는 경로는 3가지로 나눌 수 있다.
첫째는 지방산의 합성 경로, 둘째는 지방산의 세포내 수송 경로, 셋째는 지방산과 글리세롤로부터 중성지방의 합성 경로이다. 그런데, 앞서 말한 SREBP1c와 ChREBP는 주로 지방산의 합성 경로의 효소들을 주로 발현시킨다.
앞서 말한 세 가지 경로 중 지방산의 합성은 탄수화물로부터 지방산이 합성되는 것을 의미하기 때문에, 서구화된 식이로부터 발병하는 고지방 섭취형 지방간을 설명하기에는 한계가 있다.
이미 체내에서 섭취한 지방산의 양이 증가한 경우에는 지방산 합성 경로가 큰 기여를 하지 못할 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 과거 이삼십년 이상 간지방증은 SREBP1c나 ChREBP를 주축으로 설명되어 왔다.
  위 두 전사인자가 정상적으로 간에 존재하는 것에 반해, 또 다른 전사인자인 PPARγ는 정상적인 간에는 존재하지 않기 때문에 몇 년 전까지만 해도 간지방증 연구에서 거의 무시되어 왔다.
PPARγ는 원래 지방조직에서 지방 축적을 진두지휘하는 전사인자이다.
그런데, 이 전사인자가 지방간에서 발견되고 역할을 한다는 사실이 최근 몇 년 사이에 대두되었다.
또한 PPARγ가 간에서 증가할 경우 (원래 간에는 없고 지방조직에 많은) 지방세포 특이 유전자들이 간에도 발현된다는 사실이 밝혀졌다.
이들 결과는 PPARγ가 실제로 임상에서 발견되는 지방간에 더 중요할지도 모른다는 근거를 제시하고 있다.
그러나 지방간과 PPARγ의 연관성 연구는 두 가지 측면에서 제한점을 가지고 있었다.
첫째는 PPARγ 관련 연구가 유전자 변형 동물(genetically modified animal)에서 주로 이루어져 실제로 자연스런 지방간 모델에서 이루어지지 못했고, 둘째는 이들 연구가 PPARγ의 주된 활동 장소인 지방조직의 영향을 거의 배제하지 못했다는 점이다.
 
본 연구팀은 마우스의 여러 종에서 대사 질환의 차이를 연구하던 중, 마우스의 어떤 종(C3H 마우스)에서는 고지방 식이를 해도 지방간이 유발되지 않음을 발견하였다.
이 모델의 특성을 이용하여 위에 설명한 "지방간과 PPARγ의 관련성"을 자연적인 모델에서 입증할 수 있었으며, 나아가 PPARγ에 의해 발현되는 유전자 분석을 통해 MGAT1이라는 유전자의 새로운 기능을 규명하게 되었다.

 
II. 본   론

1) PPARγ가 고지방 식이 후의 지방간 발병에 중요함을 입증한 결과

마우스에 고지방 식이를 하면 살이 찌게 되고 혈당에 이상이 오며 지방간이 유발되기 때문에 당뇨/비만 연구 모델로 널리 이용되고 있다. 실험에 이용되는 여러 가지 마우스 종(species) 중에서 보통 C57BL/6(B6 마우스라 부름)가 가장 비만과 당뇨가 잘 유발되는 것으로 알려졌다.
그 후 B6 마우스와는 다른 반응을 보이는 다른 종에서 왜 식이에 다른 반응을 보이는지에 대한 연구가 산발적으로 이루어졌다.
 
본 연구의 기초가 된 것은 B6 마우스와 C3H 마우스의 대사 반응과 질병 유발의 차이를 발견한 것이다. 고지방식이(high fat diet, HF)를 하였을 때 C3H 마우스에서는 B6와 달리 비만에 의한 고혈당 현상이 일어나지 않고, 지방간이 나타나지 않았다.
C3H의 체중 증가는 내장지방보다는 주로 피하지방의 증가에 의한 것으로 보였기 때문에 C3H 마우스는 임상에서 비만이지만 대사적으로 위험하지 않은 마우스 모델이라 할 수 있다는 새로운 대사질환 마우스 모델을 제시하게 되었다.
 
두 마우스 종간의 가장 커다란 분자적 차이는 C3H mice의 간에서 PPARγ가 발현되지 않는다는 것이며, 이에 의해 지방간 발병 여부가 달라지는 것으로 생각되었다. (Fig. 1 설명 참조)

그림에서 A는 B6와 C3H에서 모두 고지방 식이를 하면 체중이 상당히 증가하는 결과를 보여주고 있다.
그러나 B에서 보듯이 C3H는 고도 비만에도 불구하고 혈당이 정상으로 유지되고 있다.
C와 D에서 보듯이 C3H는 간에 지방 축적이 없다(이 그림에서 지방은 빨간 색으로 염색되어 있음). E에서 B6 마우스는 지방간과 함께 PPARγ 발현이 매우 증가하지만, C3H 마우스는 PPARγ 발현이 전혀 보이지 않고 있다.

그 이후로 PPARγ가 발현되지 않는 C3H 마우스에 PPARγ를 발현시키면 지방간이 유발되는지를 확인하였고, PPARγ를 발현할 수 있는 아데노바이러스를 제조하여, 이를 마우스의 꼬리정맥으로 주입하고 그 결과를 관찰하는 실험도 시행하였다.
간에 PPARγ를 과발현한 경우 타겟 유전자인 aP2/422, CD36, ADRP와 같은 유전자들의 발현이 관찰된 것은 기존 발표된 연구와 상응하였다.
이들 유전자는 원래 간에 발현하지 않고 지방세포에 발현되는 유전자이나, PPARγ에 의해 간에서 발현되는 것으로 알려졌다.
또한 이들 유전자의 발현과 함께 간에서 지방 축적이 매우 높은 수준으로 증가하고 있음을 밝혀, PPARγ가 지방간의 발생에 핵심 역할을 한다는 것을 직접적으로 증명하였다.

2) 지방간에서 MGAT1이 발현됨을 규명한 결과

위 모델에서 간의 지방 축적의 차이를 직접 분석하기 위해서 mRNA microarray를 실시하고, 이에 따라 지방 축적에 영향을 미치는 유전자를 (1) 지방산 합성 경로, (2) 지방산 수송, (3) 중성지방의 합성 경로에 따라 분류하여 그 발현 정도를 분석하였다.
이렇게 하여 B6 마우스에서 지방 축적이 크게 증가하는, 혹은 C3H 마우스에서 지방 축적이 잘 되지 않는 원인이 되는 유전자를 파악하려 하였다. 

MGAT1을 억제하는 경우 지방간을 감소시킬 것으로 예상하고 MGAT1의 발현을 억제할 수 있는 아데노바이러스-shRNA 시스템을 셋업하였으며, 다음과 같이 3가지의 모델에서 이를 조사하였다.
(1) PPARγ의 과발현에 의한 지방간 모델, (2) 고지방 식이에 의해 발생한 지방간 모델, (3) 유전적으로 비만이 초래된 ob/ob mice의 지방간 모델에서 그 억제 효과를 관찰하였다.
 
그 결과, 3가지 모델에서 모두 MGAT1을 억제하였을 때 지방간이 드라마틱하게 감소하였다.
이는 MGAT1이 고지방 식이에 의한 지방간 발생을 억제할 수 있는 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 의미하는 매우 중요한 결과이다.
또한 혈당조절 역시 개선되었음을 포도당 부하 검사 결과로 확인할 수 있었고, 체중도 감소함을 보였다. (Fig. 6 설명 참조)

그림에서 A는 실험 모델을 설명한다.
12주 동안 고지방식이를 하여 비만/당뇨/지방간을 유발해 놓고, 여기에 MGAT1 억제바이러스를 주입한 후 1주일 후 쥐를 희생하여 실험하였다.
C에서 보듯이 간의 지방축적(하얀 방울로 보임)이 많이 감소하였다. F는 체중도 감소함을 보여주고 있고, G는 혈당조절도 개선됨을 보여주고 있다.
비슷한 실험 결과를 ob/ob 마우스에서도 얻을 수 있었다. 이는 모두 MGAT1 억제의 지방간 치료 효과를 보여주고 있다.

4) 결과의 요약과 지방간의 메커니즘의 설명

본 논문에서는 이 결과를 바탕으로 고지방식이에 따른 지방간의 메커니즘을 제시하였다. 즉, 정상적인 간에서는 SREBP와 ChREBP가 작용하고, 이들은 생리적 범위 내에서 지방 합성 및 지방 축적을 하게 된다.
특히 탄수화물을 지방산으로 변화시켜 간의 지방 축적을 담당하게 된다. 그러나 이들 전사인자들이 조절하는 지방 대사 경로는 적어도 고지방식이에 의한 지방간에서는 큰 역할을 하지 못하는 것으로 보인다.
고지방식이로 체내에 지방산이 증가한 상황에서는 (정상 간에서 없는) PPARγ의 발현이 증가하게 되며, 이로 인해 지방산 수송 및 중성지방 합성 경로가 증가하는 것으로 생각된다.
중성지방 합성은 정상적으로는 발현이 없는 MGAT1이 크게 증가하기 때문이라고 보이며, 따라서 이 효소가 치료를 위한 주 타겟이 될 수 있을 것으로 전망할 수 있다. (Fig. 7 설명 참조)

그림에서 중앙에 그려진 GPAT, AGPAT, DGAT은 간의 정상 기능을 위해 존재하는 "클래식 중성지방합성 경로"이다. (아직 더 증명을 해야 하지만) 이 클래식 경로는 지방간이 되었을 때도 기능이 크게 증가하는 것 같지는 않다.
고지방식이를 했을 때는 PPARγ가 증가하여 (그림에서 핵-nucleus- 내에서) 여러 유전자의 발현을 증가시키는데, 이 중에 MGAT1은 "대용적(alternative) 중성지방합성 경로"를 증가시키게 된다.
바로 이 대용적 경로가 증가하는 것이 고지방식이에 의한 지방축적 증가의 근본적인 원인이라 생각된다.
따라서 MGAT1을 억제하게 되면 이런 대용적 경로를 원천 차단하게 되어 중성지방 합성을 감소할 수 있게 되는 것으로 생각된다.

III. 결   론

본 연구의 결과를 요약하면 다음과 같다.
첫째, 서구화된 식생활과 유사한 고지방식이에서 초래되는 지방간에서는 기존에 알려진 지방산 합성과정보다는 지방산 수송이나 중성지방 합성 경로가 더 큰 기여를 하며, 이 경로는 PPARγ에 의해 촉진된다.
둘째, PPARγ는 정상적으로는 간에 발현이 미약하지만, 고지방식이에 의해 활성화되어 지방 축적과 관련된 여러 유전자의 발현을 유도한다.
셋째, PPARγ는 알려진 몇 가지 유전자와 함께 MGAT1의 발현을 증가시키며, MGAT1은 중성지방 합성을 크게 촉진시킨다. 넷째, MGAT1을 억제하였을 때 지방간 모델에서 중성지방의 축적이 크게 감소하는 치료 효과를 보였다.
따라서 결론적으로 본 연구에서 아직까지 알려지지 않았던 지방간 질병에서의 지방대사 경로를 제시하였고, 그 경로가 매우 훌륭한 치료 타겟이 될 수 있음을 증명한 것이 본 연구의 핵심이라 하겠다.

<김재우 교수>

4. 주요연구업적

Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis. Proc Natl Acad Sci U S A Published online before print Aug 6, 2012, doi: 10.1073/pnas.1203218109

Lee H, Lee YJ, Choi H, Ko EH, Kim JW. Reactive oxygen species facilitate adipocyte differentiation by accelerating mitotic clonal expansion. J Biol Chem 284:10601-10609, 2009

Kim JW, Tang QQ, Li X, Lane MD. Effect of Phosphorylation and S-S Bond-induced Dimerization on DNA Binding and Transcriptional Activation by C/EBPβ. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 1800-1804, 2007

Kim JW, Molina H, Pandey A, Lane MD. Upstream Stimulatory Factors Regulate the C/EBPα Gene During Differentiation of 3T3-L1 Preadipocytes. Biochem Biophys Res Commun 354: 517-521, 2007

Park SK, Oh SY, Lee MY, Yoon S, Kim KS, Kim JW. CCAAT/Enhancer Binding Protein and Nuclear Factor-Y Regulate Adiponectin Gene Expression in Adipose Tissue. Diabetes 53: 2757-2766, 2004

2. 학력
 ○ 1999 : 인제대학교 미생물학과 졸업
 ○ 2011 : 연세대학교 의과대학 의과학과 박사
 
3. 경력사항
 ○ 2011-현재 : 연세대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 박사후연구원

4. 주요연구업적

Lee YJ, Ko EH, Kim JE, Kim E, Lee H, Choi H, Yu JH, Kim HJ, Seong JK, Kim KS, Kim JW. Nuclear receptor PPARγ-regulated monoacylglycerol O-acyltransferase 1 (MGAT1) expression is responsible for the lipid accumulation in diet-induced hepatic steatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012
( in press)

Jung HS, Lee YJ, Kim YH, Paik S, Kim JW, Lee JW. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma/Signal Transducers and Activators of Transcription 5A Pathway Plays a Key Factor in Adipogenesis of Human Bone Marrow-Derived Stromal Cells and 3T3-L1 Preadipocytes
Stem Cells and Development. February 10, 2012, 21(3): 465-475.

Lee H, Lee YJ, Choi H, Ko EH, Kim JW. Reactive Oxygen Species Facilitate Adipocyte Differentiation by Accelerating Mitotic Clonal Expansion. The Journal of biological chemistry. 2009 April 17; 284(16): 10601?10609

Koh YK, Lee MY, Kim JW, Kim M, Moon JS, Lee YJ, Ahn YH, Kim KS. Lipin1 is a key factor for the maturation and maintenance of adipocytes in the regulatory network with CCAAT/enhancer-binding protein alpha and peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2. The Journal of biological chemistry. 2008 Dec 12;283(50):34896-906

Nanopatterning of Mesoporous Inorganic Oxide Films for Efficient Light   Harvesting of Dye-Sensitized Solar Cells
Jeonghun Kim†, Jong Kwan Koh†, Byeonggwan Kim, Jong Hak Kim*, Eunkyoung Kim* 
(Angewandte Chemie International Edition, 51, 28, 6864-6869 (2012) 7월 9일 출판)

○ 전도성 고분자와 태양전지

전도성 고분자는 전기를 흐르게 하는 기능성 고분자로서 전기로 색이 변하는 디스플레이부터 높은 전도도를 이용한 전극제조, 정공 전달 특성을 통한 LED, 태양전지 등 다양한 응용분야에 사용되고 있는 스마트 재료이다.
화학적 구조 변화를 통하여 다양한 특성을 제어할 수 있으며, 연구가 활발히 진행되고 있다.
미래 에너지 생산 기술가운데, 무한한 태양 빛을 이용하는 태양전지는 자연으로부터 많은 에너지를 얻을 수 있는 기술로서, 다양한 소재, 사용 목적, 효율에 따라 많은 기술로 세분화 되며, 상용화 및 저가화를 위해 많은 기술 개발이 활발히 이루어지고 있다.
이중, 염료감응형 태양전지는 실리콘, 고분자 태양전지에 비해 제조가 쉽고, 단가가 낮으며 상대적으로 높은 효율을 갖기 때문에 미래 태양전지중의 하나로 각광받고 있다.
염료감응형 태양전지는 요오드(I2)를 포함하는 액체전해질을 주로 사용하는데, 이 액체전해질은 고온에서의 팽창으로 인한 누출 및 낮은 안정성을 갖고, 전극의 부식과 같은 심각한 문제를 유발하기 때문에, 이를 고체전해질로 대체하기위한 기술이 활발히 진행되고 있다.
본 연구진은 열에 의해 중합이 되는 높은 전도도를 갖는 전도성 고분자를 정공전달물질로 이용하여 고체태양전지를 개발하였으며, 높은 성능을 보여주었다.
본 논문에서도 전도도가 높은 전도성 고분자를 이용하여 고체전해질로 사용하였으며, 높은 효율을 보여주었다.     

○ 빛 수확기술

최근 들어 세계적으로 태양전지 개발은 동일 면적에서 더 많은 빛을 손실 없이 흡수하여더 많은 전기를 생산해 낼 수 있는 기술개발에 많은 연구가 진행되고 있다.
빛 수확기술에는 나노와이어, 나노튜브, 광결정과 같은 나노구조를 이용하거나 반사필름의 부착, 산란을 일으키는 전해질 등, 빛을 효과적으로 이용하려는 시도가 활발히 이루어지고 있다.  
나노 패턴을 이용한 빛 수확기술은 실리콘 태양전지, 고분자 태양전지에서 이미 개발되어 효과를 증명하였지만, 태양전지의 큰 주축인 염료감응형 태양전지에서는 나노입자를 광전극으로 사용하고 이를 패터닝 해야 하기 때문에 어려움이 있었다. 

(그림 1) 나노패턴이 형성된 광전극 제조 방법. (a) 나노스탬프의 전자현미경 사진 및 실제 사진 (b) TiO2 계면 코팅 (c) 산성 TiO2 페이스트를 이용한 TiO2 층 제조. (d) 중성 TiO2 페이스트를 코팅. (e-g) 나노스탬프를 이용한 패터닝 공정.

본 연구에서는 PDMS 탄성체 패턴 스탬프를 이용하여 기존의 광전극 위에 간단한 방법으로 무기산화물 나노입자의 패턴을 효과적으로 제조하였다.
[그림 1] 기존의 광전극 제조에 사용되는 나노입자 코팅액은 입자간의 밀집도를 높이기 위하여 산성 물질이 들어있다. 산성을 띄는 물질은 PDMS 탄성체의 표면을 -OH 작용기로 바꾸게 되고, 이 작용기는 TiO2 나노입자 표면에 존재하는 -OH와 반응하여 결합을 하게 되는데, 패터닝 공정에서 건조 후 나노스탬프를 떼어 내는 공정에서 소수성 성질을 갖는 PDMS가 뜯기어 TiO2 표면에 남게 된다.
이는 광전극 패턴 공정 후 친수성 염료용액을 이용하여 염료를 흡착할 때 친수성 용액이 소수성 TiO2 표면을 통해 들어갈 수 가 없고 염료가 흡착되지 않아 태양전지를 제조할 수 없게 된다.
[그림 2d-e] 반면에 중성을 띄는 TiO2 코팅액은 PDMS 표면과 반응하지 않아 PDMS 잔류물 없이 떼어진다. 따라서 염료가 효과적으로 흡착되게 된다.
[그림 2b-c] 이 후에 전도성 고분자를 투입시켜 중합한 후[그림2 f-h] 최종적으로 요오드가 들어가 있지 않은 고체상 염료감응태양전지를 제조한다.[그림 2a] 

(그림 2) (a) 제조된 태양전지 구조. (b-c) 중성 페이스트로 만든 TiO2 광전극의 염료흡착실험. (d-e) 산성 페이스트로 만든 TiO2 광전극의 염료흡착. (f-h) 광전극의 나노구멍에 전도성 고분자 투입. (i) 대면적 전극 위에 나노패턴 생성 후 바로 찍은 사진. (j) 고온에서 열처리 한 후 만든 광전극. (k-l) 염료가 흡착된 빛 반사특성을 가지는 대면적 광전극.

○ 나노 패턴 및 광학적 성질

본 논문에서는 주기가 600nm 이고 패턴 사이즈가 300nm 인 나노패턴 형성을 목표로 하였으며, 최적 패턴사이즈를 빛 반사 성능을 수식으로 부터 시뮬레이션을 통해 확인하였다.

(그림 3) (a) 산성페이스트로 만든 광전극 표면 전자현미경 사진. (b-c) 산성페이스트로 만들어진 광전극위에 중성 페이스트를 이용하여 만든 나노패턴 단면 및 표면 전자현미경 사진. (d-e) 그림 b-c의 확대 전자현미경 사진. (f) 나노스탬프를 재사용하여 만든 나노패턴 전자현미경 사진. (g-h) 나노스탬프의 원자현미경 사진. (i-j) 나노패턴이 형성된 광전극의 표면 원자현미경 사진.

그림 3과 같이 전자현미경과 원자 현미경을 이용하여 나노스탬프와 패턴이 형성된 나노입자를 확인하였다.
고온에서 열처리 중에 유기물이 타면서 패턴 사이즈가 원래 사이즈에서 조금 줄긴 하였지만, 주기는 600nm로 유지하고 있음을 확인하였으며, 결함 없이 나노 선 패턴이 성공적으로 형성되었음을 확인하였다.
본 연구진은 마이크로부터 수백 나노 크기의 패턴까지 다양한 크기의 패턴과 다양한 모양의 패터닝이 가능하다는 것을 실험을 통해 밝혔다.
또한 사용한 스탬프는 계속 재사용할 수 있다는 것을 확인하였으며[그림 3f], 이를 통해 대량생산 공정에도 적용 가능함을 보여주었다.

(그림 4) (a) 빛의 반사를 이용한 빛 수확기술의 모식도. (b) 나노패턴이 있는 전극과 없는 전극의 반사율 측정. (c) 제조된 염료감응태양전지의 단면 전자현미경 사진. (d) 전도성 고분자의 효과적인 침투를 확인하기 위한 염료감응태양전지의 단면 SEM-EDS 사진 (원소분석). (e) 제조된 태양전지의 전압-전류 그래프. (f) 제조된 태양전지의 양자효율 측정 그래프.

○ 태양전지의 효율 및 다양한 응용가능성

패턴이 형성된 태양전지는 패턴이 없는 태양전지보다 전류밀도가 40% 증가하였으며, 전체적으로 태양전지 광전변환효율은 33% 증가하였다.
[그림 4e-f] 나노패턴만을 이용하여 이정도의 효과는 보고된 바는 없다는 사실에서 효과적인 기술임이 입증되었다. 

이 기술은 나노입자를 효과적으로 마이크로사이즈로부터 나노사이즈까지 이르는 패터닝 공정을 제시한 것으로써, 다양한 염료, 전해질, 무기 나노입자, 재료를 사용하는 염료감응형 태양전지뿐만 아니라 하이브리드 태양전지 및 다양한 광전소자에도 응용될 수 있으며, 패턴의 사이즈와 개수를 늘려 대면적화가 가능하고 나노스탬프를 계속적으로 사용될 수 있기 때문에 대량생산 및 모듈화가 가능한 나노패터닝 공정을 제시했다는 점에서 큰 의의가 있다.

2. 학력
 ○ 1978 - 1982  연세대학교 화학과 학사    
 ○ 1982 - 1984  서울대학교 화학과 석사   
 ○ 1985 - 1990  미국 University of Houston, 화학과 박사

3. 경력사항
 ○ 1990 - 1992  University of Houston, 화학과, Visiting Assistant Professor
 ○ 1992 - 2004  한국화학연구원, 화학소재부, 책임연구원
 ○ 2004 - 현재  연세대학교 화공생명공학과 교수   
 ○ 2004 - 현재  Adjunct Principal Research Scientist, KRICT
 ○ 2006, 2007, 2009  Invited Professor, Ecole Normale Superieure de Cachan,   Paris-6 Univ., Rennes Univ., France 
 ○ 2006 - 2010 나노기술을 이용한 바이오 융합사업 혁신클러스터, 센터장
 ○ 2007 - 현재  ERC (패턴집적형 능동폴리머 소재연구센터) 센터장 
 ○ 2012 Invited Professor, Ecole Normale Superieure de Lyon, France

4. 전문 분야 정보
 ○ 교육과학기술부?한국연구재단 선도연구센터(ERC) 센터장 (2007 - 현재)
 ○ 나노기술을 이용한 바이오 융합산업 혁신 클러스터, 센터장, (2006 - 2011)
 ○ SCI 논문 136편 및 특허 100 건 이상

5. 수상 경력
 ○ 2001 제1회 올해의 여성 과학기술자상, 과학기술부 
 ○ 2006 일본화상학회 회장특상
 ○ 2009 제4회 아모레퍼시픽(AMOREPACIFIC) 여성과학자상 대상 외 다수 

6. 주요 논문업적
- 유기합성을 기반으로 한 공액구조의 기능성고분자 합성 및 응용에 대한 연구를 지향하며, 특히 전도성고분자, 형광고분자를 이용한 디스플레이, 센서, 태양전지, 줄기세포 연구 등의 다양한 응용분야에 폭넓은 연구를 진행하고 있으며, 패터닝 공정을 이용한 광전기적 특성을 제어하는 연구를 활발히 진행하고 있다. Angewandte ChemieInt. Ed., Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS nano, Chemical Communications, Journal of Materials Chemistry, Macromolecules의 최상급 저널을 포함하여 136편 이상의 SCI 논문을 발표. 국내외 특허 출원 및 등록 100여건 이상.

<김종학 교수>

2. 학력
 ○ 1998   연세대학교 화학공학과 공학사 
 ○ 2000   연세대학교 화학공학과 공학석사
 ○ 2003   연세대학교 화학공학과 공학박사
 ○ 2005   MIT 재료공학과 박사후 연구원 

3. 경력사항 
 ○ 연세대학교 화학공학과 공학사 (1998)
 ○ 연세대학교 화학공학과 공학석사 (2000)
 ○ 연세대학교 화학공학과 공학박사 (2003)   
 ○ MIT 재료공학과 박사후 연구원 (2005)
 ○ 연세대학교 화공생명공학과 조교수, 부교수 (2005-현재)

4. 전문 분야 정보
 ○ 2006 - 현재: 한국 막학회 학술이사, 편집이사, 기획이사
 ○ 2007 - 현재: 한국 화학공학회 NICE지 편집위원
 ○ 2011 - 현재: 한국 광과학회 이사
 ○ 2012 - 현재: 한국 청정기술학회 이사
 ○ 2007년 연세대 우수강의 교수상 
 ○ 2009년, 2011년 연세대 우수업적 교수상 
 ○ 2011년 한국막학회 논문상 수상

 5. 주요 논문업적
- 신에너지 전기화학 소재 분야와 (태양전지, 연료전지, 리튬전지 등), 기능성 고분자, 유무기 나노소재, 나노 복합체, 고분자 전해질, 나노입자 그리고 나노 분리막 분야의 연구를 지향하며, Angewandte ChemieInt. Ed., Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Chemical Communications, Journal of Materials Chemistry, Journal of Physical Chemistry, Macromolecules, Journal of Membrane Science 등 총 160여 편 게재. 국내외 특허 출원 및 등록 50여건. 

<연 구  개 요>

Comparative multi-omics systems analysis of Escherichia coli strains B and K-12
Sung Ho Yoon, Mee-Jung Han, Haeyoung Jeong, Choong Hoon Lee, Xiao-Xia Xia, Dae-Hee Lee, Ji Hoon Shim, Sang Yup Lee, Tae Kwang Oh and Jihyun F Kim*
*Corresponding author: Jihyun F. Kim jfk1@yonsei.ac.kr
http://genomebiology.com/2012/13/5/R37

1. 연구 배경
대장균(Escherichia coli)은 가장 집중적으로 연구된 모델 미생물의 하나로서 과학적 연구뿐만 아니라 산업적 응용을 위해 널리 사용되고 있다. 가장 많이 사용되는 대장균은 K-12와 B로서 유전적, 생화학적 연구와 더불어 바이러스(박테리오파지), 제한효소, 돌연변이, 진화 연구에 활용되어왔다.
김지현 박사 연구팀에서는 지난 2009년 장기 실험진화(experimental evolution) 모델인 REL606 균주와 재조합 단백질, 바이오연료, 바이오소재 등을 대량 생산하는데 쓰이는 세포공장(cell factory)인 BL21(DE3)의 유전체 서열을 해독하여 'Journal of Molecular Biology'에 표지논문으로 발표하였고, 장기 실험진화에서의 유전체 진화 양상을 규명하여 'Nature'지에 아티클 논문으로 게재하였다.
유전형(genotype)과 표현형(phenotype)의 관계를 밝히는 것은 생명체를 시스템 수준에서 이해하는데 필수적이다. 하지만 유전체 서열 비교만으로는 유전형과 표현형 사이의 관계에 대해 제한적인 정보밖에 제공할 수 없다. 연구팀은 이 논문을 통해 컴퓨터 모델링 기법과 접목한 다중 오믹스 데이터의 비교 분석이 유전체 서열 정보가 해독된 생명체의 형질적 특징을 파악하는 새로운 접근 방식임을 전거하였다.

2. 연구 결과
본 연구에서는 대장균(E. coli) B와 K-12 균주의 차이점을 알아내기 위해 유전체(genome), 전사체(transcriptome), 단백체(proteome), 형질체(phenome)와 같은 시스템 전체 수준에서 여러 측면으로 측정한 지표들의 총체적인 정보를 종합하여 분석한 결과를 정리하였다. 또한 대장균 B 균주의 대사 네트워크(metabolic network)를 유전체 수준에서 재구성하였고, K-12 균주와 비교할 때 B 균주에 특징적인 형질들의 유전적 근거를 in solico complementation test를 통해 동정하였다.
이 시스템 분석(systems analysis)을 통해 밝혀낸 K-12 균주와의 차이점은 B 균주가 우수한 아미노산 생합성 능력과 적은 수의 단백질분해효소, 그리고 편모 부재 등 재조합 단백질을 생산하는데 적합한 특성을 가지고 있다는 것과 단백질 분비 시스템을 두 개나 보유하고 있고 단백질 분비에 유리한 세포벽과 세포외막 구성을 가지고 있는 등 생산된 단백질을 세포 밖으로 배출하는데 유리하다는 것이다. 이에 반해 K-12 균주는 고온에 노출되었을 때 이에 대응하는 유전자를 더 많이 발현하고 몇몇 스트레스 조건에 덜 민감하였다.

3. 연구 결론
초고속 대용량 분석 기술의 발전에도 불구하고, 성격이 다른 여러 오믹스 데이터 세트에서 의미 있는 생물학적 지식을 도출하는 것은 여전히 풀기 힘든 과제이다. 이 연구에서는 다중 오믹스 정보를 통합하고 총체적으로 분석하여 대장균 B와 K-12 균주 사이의 세포 대사와 생리상의 차이점을 밝혔다.
이러한 통합적 시스템 분석 방식은 고해상도의 시스템 전체 수준 정보 및 분석 능력과 더불어 대장균 B와 K-12와 같이 매우 유사한 균주가 어떻게 뚜렷이 구별되는 형질을 보여주는지에 대한 통찰을 가능케 한다. 따라서 생명체의 생리와 대사에 대한 체계적인 이해는 이들의 배양 조건과 재조합 균주를 디자인하는데 필수적이다. 

유전체, 전사체, 단백체 정보를 통합 분석하여 도출한 B 균주의 형질

4. 기타사항
□ 연세대는 생명현상을 본질적으로 이해하기 위해서는 분자생물학, 생화학, 생명공학 등이 함께 어우러지고 나아가 NT, IT, MT 등과 융합된 시스템생물학 연구와 교육이 필요하다는 인식 아래 21세기 생명과학 시대를 주도할 우수한 인재를 양성하기 위해 지난 2008년 이과대학 생물학과와 생화학과 그리고 공과대학 생명공학과를 통합하여 생명과학기술과 의생명 분야가 융합된 생명시스템대학(http://bio.yonsei.ac.kr/)을 설립하였다.
□ 우리나라 생명공학의 메카로도 불리는 생명연(http://www.kribb.re.kr/)은 국내 유일의 바이오전문 정부출연 연구기관으로서 생명현상의 이해와 더불어 보건의료, 농업생명, 바이오소재, 환경에너지 분야의 연구개발을 통해 국민보건 향상 및 바이오산업 발전에 기여하고 있다. 또한 생명연은 국내 최고의 유전체 및 생물정보 연구 전문기관으로서 BT와 IT, NT, CT 등 융합기술 연구개발에도 선도적인 역할을 수행하고 있다.
□ 연구팀 홈페이지
 ○ 미생물유전체정보기지(Genome Encyclopedia of Microbes; GEM) https://www.gem.re.kr
 ○ 시스템생명공학연구그룹(Systems Biotechnology Research Group; SyBiRG) http:// sybirg.kribb.re.kr

<김지현 교수> 

3. 주요경력
 ○ 1992~1997  농촌진흥청 경제작물과 농업연구사
 ○ 1993~1996  교육부 국비유학 장학생 (1991 선발)
 ○ 1997~2000  Postdoc. Assoc., Dept. Plant Pathol., Cornell Univ.
 ○ 2000~2012  한국생명공학연구원(KRIBB) 선임연구원, 책임연구원, 센터장
 ○ 2004~2012  과학기술연합대학원대학교(UST) 부교수(겸임), 교수(겸임)
 ○ 2012~현재  연세대학교 생명시스템대학 시스템생물학과 부교수

4. 수상경력 및 주요업적
 ○ UST 2011 우수연구지도상, 2009 우수강의상; 2009 한국생물정보시스템생물학회 온빛상
 ○ 2011 교과부장관상; 2010 KRIBB상 대상; 2009 기초기술연구회 다빈치상 등
 ○ Nature 아티클 논문, Faculty of 1000에서 FFa 19(최상위인 Exceptional)로 평가; 포항공대 생물학연구정보센터 "한국을 빛내는 사람들" 상위피인용논문 선정
 ○ 연구 및 리뷰 논문 70여 편; 국내외 특허 및 프로그램 등록 30여 건 등

<윤성호 박사>

2. 학력
 ○ 1996  KAIST 화학공학과 학사
 ○ 1998  KAIST 화학공학과 석사
 ○ 2002  KAIST 생명화학공학과 박사

3. 주요경력
 ○ 2003~현재  한국생명공학연구원(KRIBB) 선임연구원
 ○ 2006~2010  과학기술연합대학원대학교(UST) 강사
 ○ 2009~2011  Institute for Systems Biology 박사후연구원 (동기간 KRIBB 무급휴직)

4. 주요업적
Yoon SH, Han MJ, Jeong H, Lee CH, Xia XX, Lee DH, Shim JH, Lee SY, Oh TK, Kim JF. 2012. Comparative multi-omics systems analysis of Escherichia coli strains B and K-12. Genome Biol. 13:R37.
Yoon SH, Reiss DJ, Bare JC, Tenenbaum D, Pan M, Slagel J, Moritz RL, Lim S, Hackett M, Menon AL, Adams MW, Barnebey A, Yannone SM, Leigh JA, Baliga NS. 2011. Parallel evolution of transcriptome architecture during genome reorganization. Genome Res. 21:1892-1904.
Hong JW, Kim JF, Oh TK, Yoon SH. 2011. Microfluidic system for biological, chemical, and biochemical assessments. United States Patent 7,906,074.
Barrick JE, Yu D-S, Yoon SH, Jeong H, Oh TK, Schneider D, Lenski RE, Kim JF. 2009. Genome evolution and adaptation in a long-term experiment with Escherichia coli. Nature 461:1243-1247.
Nam D, Yoon SH, Kim JF. 2007. Ensemble learning of genetic networks from time-series expression data. Bioinformatics 23:3225-3231.
Yoon SH, Park YK, Lee S, Choi D, Oh TK, Hur C-G, Kim JF. 2007. Towards pathogenomics: a web-based resource for pathogenicity islands. Nucleic Acids Res. 35:D395-D400.
Yoon SH, Hur C-G, Kang HY, Kim YH, Oh TK, Kim JF. 2005. A computational approach for identifying pathogenicity islands in prokaryotic genomes. BMC Bioinformatics 6:184.

암세포 정복을 위해서는 암세포의 자체 특성 분석 및 암세포 기능에 중요한 역할을 하는 단백질의 특성을 규명하는 일이 필수적이다.
인체 내에 암이 발병했을 때 가장 위험한 요인 중 하나는 암 전이(metastasis) 여부이다. 암 전이에 밀접한 관련이 있는 표지 단백질 중 하나로 기질금속단백질가수분해효소 (matrix metalloprotease) 는 세포의 표면에 분포하거나 혹은 세포 밖으로 분비되어, 주변 조직을 분해시켜 암세포의 자가증식을 위한 공간 확보에 기여한다.
따라서 이 효소의 검지 및 특성 분석은 암세포의 조기진단 뿐만 아니라, 암 전이에 관련된 암세포의 활성도를 파악하는데 매우 중요한 역할을 할 것이다.
 
본 연구에서는 침습성 암세포의 표면에 발현된 기질금속단백질가수분해효소를 정량적으로 검지하고, 약물 반응성 테스트를 시행하여 암세포 조기 진단 및 맞춤형 치료를 위한 새로운 패러다임을 제시한다.
구체적으로, 나노역학적 방법으로 매우 높은 민감도로 센싱이 가능한 원자힘현미경(Atomic Force Microscopy)의 마이크로 캔틸레버의 공진특성을 이용하여, 해당 효소의 작용(단백질 가수분해)에 의해 특정 펩타이드 서열이 가수분해되는 현상을 실시간으로 검지하는데 성공하였다.
기존의 형광표지를 이용한 검지방법들과는 달리, 마이크로 캔틸레버의 공진특성을 이용하게 되면 펩타이드가 가수분해된 양의 정량화가 가능하고, 이를 통해 효소의 활성도를 판단하는데 매우 효과적임을 밝혔다.
또한 실제 암세포를 대상으로 수행된 실험을 통해 정상세포와 구별이 됨뿐만 아니라, 유전자 변형에 의해 돌연변이 효소를 발현하는 세포의 경우도 진단이 가능함을 확인하였다.
이번 연구를 통해 암세포의 조기 암 진단 기술에 새로운 방법을 제시하고, 다양한 암세포간 신호전달 체계 파악 및 암세포 맞춤형 치료의 목적에 있어 혁신적인 기술이 될 것으로 기대한다.

<윤대성 교수>(교신저자)

<권태윤 교수>(교신저자)

<이규도 박사과정>(공동 제1저자)

생체 바이오 물질의 관찰을 통한 기질 특성 연구는 예전부터 의·공학 분야에서 매우 활발하게 진행되었다.
특정 단백질, 바이러스 또는 암세포 등의 생체 바이오 물질을 이미징하고자 할 때, 기존의 전반사 기반 형광 현미경(Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy) 같은 경우 회절 한계(diffraction limit) 로 인한 분해능(resolution) 한계 때문에, 구체적이고 정확한 분석이 어렵다.
최근에는 수십에서 수 나노미터(nano-meter)의 분해능을 얻을 수 있지만, 이는 상당히 고가의 특수 영상장비의 구비를 통해서만 가능하였다.
 
수 백 나노미터 사이즈 단위의 주기적 원형 패턴(pattern)으로 이뤄진 금속 나노홀 구조(metallic nano-hole structure)칩을 Electron-beam lithography 방식으로 제작한 후, 일반적으로 사용되는 전반사 형광 현미경 시스템에 접목시키면, 나노홀 표면 근접장 분포(near-field distribution)의 변형과 함께, 매우 강하게 국소화(localization)된 필드(field) 영역, 이른바 핫스팟(hot spot)이 생성된다. 나노구조(nanostructure)가 주기적으로 패턴되었기 때문에 핫스팟도 주기적 형태로 얻을 수 있으며, 이를 이용한 선택적 형광 영상법, 이른바 '나노미터 단위의 국소적 샘플링(NLS)' 방식을 통해 수 십 나노미터 크기의 분해능을 갖는 이미지를 얻는데 성공하였다.

이번 연구에 사용된 바이오 물질은 모터 단백질(motor proteins) 중 하나인 키네신(kinesin)과 2차원 평면상에서 특정 속도를 가지고 자유롭게 이동하는 마이크로튜불(microtubules)로서, 국내에서는 이러한 바이오 물질을 이용한 초고분해능 광학 영상법에 대한 연구의 전례가 많지 않았다는 점에서 큰 의의를 갖는다.

김동현 교수 연구팀은 나노홀 표면에서 형성되는 핫스팟 커널(kernel)을 이용하여 카메라를 통해 얻어진 마이크로튜불 이미지를 초고분해능 영상으로 복원해냈다. 이 같은 방법의 개발은 전 세계적 관심사인 세포 내 단백질의 동적 움직임 및 기질 분석, 세포와 다른 분자 간, 박테리아 또는 바이러스 간의 상호 작용에 대한 영상화 가능성을 제시한다.
 
2010년에도 이 연구팀은 불규칙적으로 제작된 나노섬(nano-island) 구조칩을 이용한 초고분해능 광학 영상 시스템 개발에 대한 연구를 진행하였으며, 당시의 연구 결과는 핫스팟을 이용한 바이오 물질의 영상화 방법으로써 기존 전반사 형광 현미경이 갖는 회절 한계를 극복할 수 있다는 연구 결과를 이미 입증한 바 있다.  

2. 학력
  1988 - 1993    서울대학교 전자공학과 학사
  1993 - 1995    서울대학교 전자공학과 석사
  1995 - 2001    Massachusetts Institute of Technology 전기공학부 박사
 
3. 경력사항
  2001 - 2002 미국 Corning Inc. Sr. Research Scientist
  2003 - 2004 미국 코넬대학 박사후연구원
  2004 - 현재 연세대학교 전기전자공학부 교수
  2011 - 현재 연세대학교 의료기기기술연구소 센터장

<김규정 박사>

4. 수상실적
  2008.  하이서울 서울시 장학생
  2008.  OSA Biomedical Optics Topical Meeting, 최우수발표상
  2009.  SPIE Optical Science and Engineering 장학금 수상
  2009.   대학 Intellectual Property-Ocean 공모전 자유부문 대상 수상
  2010.   연세대학교 대학원 최우수 논문상 수상
  2011.   SPIE　Optical and Photonics 장학금 수상

Ras Stabilization Through Aberrant Activation of Wnt/beta-catenin Signaling Promotes Intestinal Tumorigenesis Jeong, W.J. et al. (Science Signaling - 2012. 4.10)

라스(Ras)는 21 킬로달톤(KDa) 크기의 작은 지(G)-단백질들의 그룹에 속하며, 포유동물에서 K-, N-, H-Ras의 세 종류가 대표적인 것들로 알려져 있다. 라스가 처음으로 밝혀진 이후 30년의 세월이 지났지만, 라스는 여전히 암과 관련하여 가장 중요한 연구개발 대상으로 남아있다.
라스는 세포성장을 조절하는 중요한 단백질로 아랫단계인 어크(ERK) 및 PI3 kinase-Akt 신호전달계들을 한꺼번에 조절할 수 있는 신호전달의 스위치적인 역할을 수행한다. 정상적인 상황에서는 윗 단계로부터 유입되는 상피세포성장인자(EGF)와 같은 세포성장신호에 여부에 따라 GDP 혹은 GTP가 결합함으로 인해 불활성화 혹은 활성화 상태로 전환되며 신호전달을 조절한다(그림 1).

라스유전자에 돌연변이가 일어난 암환자들에서는 라스가 항상 GTP가 붙는 비정상적으로 활성화되어있는 형태로 만들어지며, 이 경우 GDP가 붙은 불활성화 상태로 돌아가지 못해 아랫단계로 항상 세포성장 신호를 보내는 결과가 되어 암 발생에 기여한다.  
  
이번 최강열 교수 연구진의 연구는 윈트(Wnt)라는 또 다른 세포성장 신호전달계를 통해 라스단백질이 분해될 수 있음을 밝혔으며, 이 때문에 돌연변이에 의해 GTP가 붙은 활성화형태의 라스가 만들어진다 해도, 분해되어 없어지기 때문에 암이 생기지 않음을 밝혔다.
이 연구는 수많은 연구자들이 지금까지 연구해온 라스라는 중요 단백질이 단백질분해수준에서 조절될 수 있음을 보여준 최초의 연구라는데 중요성이 있다고 하겠다.
더욱이 이 같은 조절이 사람과 동물의 암 발생에 중요한 역할을 수행한다는 것을 환자샘플과 모델동물을 이용해 확인했다. 새로운 라스분해 원리를 요약하면, 윈트신호전달이 낮게 유지되는 상황에서 (예로서 윈트신호전달계의 신호억제 인자들인 Apc 혹은 Axin가 과발현 등으로 기능을 잘 수행할 경우) GSK3b라는 인산화효소가 활성상태가 되어 트레오닌(Thr)-144, 와 Thr-148 번을 인산화 시킨다. 
이같이 인산화된 라스는 베타티알시피(b-TrCP)-E3-ligase 라는 단백질 분해에 관련되는 물질복합체가 결합할 수 있고, 이를 통해 라스는 유비퀴틴화 되어 26S 프로테아좀에 시스템에 의해 분해된다. 

암을 유발할 수 있는 형태(GTP결합)의 활성화된 라스의 경우, APC의 돌연변이같은 비정상적인 윈트신호에 의해 분해되지 않고 축적되면, 비정상적인 세포성장을 유도하여 암이 유발될 수 있다.
보통의 경우에는 돌연변이가 일어난 형태의 라스가 많이 만들어 진다고 하더라고 분해되어 암 발생을 유도하지 않으나, APC의 돌연변이에 의해서, 윈트신호가 활성화된 경우에는, 돌연변이가 일어난 GTP-Ras가 분해되지 않고 많이 축적되게 되어 아랫단계에 비정상적으로 세포성장 신호를 보내어 암을 발생시킴을 암환자와 동물모델을 통해 확인되었다.

이 같은 동물수준에서의 윈트신호에 의한 라스안정성 조절이 사람의 암 발생에서도 중요함을 사람의 대장암샘플을 이용하여 확인하였다.

이 경우 사람의 APC가 유전적으로 돌연변이가 일어난 FAP (familial type adenomatos polyposis coli) 환자샘플을 이용하여, 라스의 인산화 및 양적 상태를 윈트신호전달계 활성화 상황과 비교하여 보여주었다.

그림 7. APC가 돌연변이가 있는 가족력을 가진 환자(FAP; familial type adenomatos polyposis coli-사진 좌측아래)의 대장암 조직에서 윈트 신호전달계 활성화 마커인 베타카테닌(b-catenin)과 라스가 동시에 증가되나 인산화가 일어난 라스는 반대로 감소함을 보여주는 결과다. 오른쪽 그림은 다양한 암 진행 상태에서 베타카테닌과 라스가 비례적으로 증가하나, p-Ras는 감소함을 보여 준다.

-오늘날 라스를 타깃으로 하는 항암제 개발의 한계점- 

대장암을 비롯한 대부분의 암에서는 활성화 형태의 라스돌연변이가 매우 높은 비율로 발견되고 있으며(대장암에서는 30-50%, 췌장암에서는 90%), 이 같은 돌연변이는 결합된 GTP가 가수분해 될 수 없는 활성화형태로서 지속적으로 세포성장신호를 보내기 때문에 암이 발생하는데 기여한다.
라스가 암 발생, 특히 진행에 가장 중요한 원인인 것이 잘 밝혀진 이유로 해서, 활성화된 라스를 제어하는 항암제 개발은 라스와 암과 관련성이 발견된 이후, 수많은 암연구자들은 물론 제약회사에서 크게 관심을 가져왔다.
대표적인 라스 제어 항암제 개발방법으로 시도된 것은 뉴클레오타이드 유사물질을 이용하여, 활성화된 GTP-Ras에서 라스를 떼어내려는 시도를 하였으나, GTP-Ras간의 결합력이 워낙 강해 GTP의 결합을 못하게 하는 유사물질 개발은 대부분이 실패했다.
또한 라스에 결합하여 그 활성을 억제하는 저분자화합물을 개발하려는 시도도 라스단백질의 구조상 저분자 화합물이 달라붙을 수 있는 공간이 마땅하지 않아 (그림 8) 이에 대한 연구개발도 대부분 실패로 끝났다. 

 

그림 8. 라스는 GTP(붉은색)가 높은 친화력을 가지고 달라붙어있고, 또한 구조적으로 저분자 화합물이 붙기 힘든 구조를 취하고 있다.

앞서 설명한 바와 같이 라스가 기능을 수행하기 위해서는 작용하는 장소인 세포막으로 위치 이동되는 것이 매우 중요하다. 따라서 라스가 세포막으로 이동하는데 필요한 파네실화(Fanesylation)를 억제하는 파네실트랜스퍼라제 저해제(Farnesyltransferase inhibitor; FTI)는 지난 20년간 수많은 암 연구자들과 제약회사들에 의해서 항암제 개발이 시도되었다.
하지만 이 저해제에 의해서 라스의 파네실레이션이 억제되어도 저라닐저라닐레이션(Geranylgeranylation)이라는 부수적인 지질화에 의해서 여전히 세포막으로 이동할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서 파네실트렌스퍼라제 저해제 항암제개발에 제동이 걸렸으며, 이와 더불어 효과나 안정성 부작용 등의 문제가 밝혀짐으로써, 현재로서는 많은 연구자의 경우 라스를 직접 조절 할 수 있는 항암제 개발은 실패로 끝났다! 라고 판단하는 상황에 있다.
하지만 라스를 직접 제어하는 항암제 개발의 중요성에 대해서는 아직 모두 인정하고 있는 상황이다. 오늘날 많이 사용되기 시작했으며, 2017년까지 판매가 급증 하리라 예상되고 있는 차세대의 항암제로 알려진 상피세포성장인자수용체(EGFR) 작용하는 특이적인 상피세포성장인자 수용체 단클론항체항암제(EGFR mAb)들이 K-Ras에 돌연변이가 있는 환자에서 효과가 없음이 밝혀짐으로서 라스를 직접 제어하는 항암제 필요성은 그 어느 때 보다 더욱 절실 하다고 하겠다.

-연구 의의-

라스를 분해시키는 메커니즘을 밝힌 이번 연구결과는 돌연변이가 일어나 활성화된 라스를 가지는 암환자를 치료할 수 있는 한계극복용 라스제어 화합물 항암제를 개발하기 위한 초석이 될 전망이다.
최강열 교수 연구진은 현재 연구를 통해 라스를 분해하는 저분자화합물을 화합물라이브러리 스크리닝을 통해 발굴하였고, 종양저해 효과를 확인하였으며, 같은 대학의 한균희 교수와 공동으로, 유사화합물들을 합성하여 약효가 증진되고 안정성 있는 항암제로 개량하는 연구를 진행하고 있다.
이들 화합물항암제들은 돌연변이에 의해 활성화된 라스를 분해하는 혁신적인 항암제로 개발될 수 있을 전망이다. 이 저분자 라스분해 항암제는 파네실트란스퍼라제 항암제들의 개발이 실패로 돌아간 상황에서 직접적으로 라스를 제어하는 한계 극복형 항암제가 될 전망이다.
특히 이 화합물들은 라스에 직접 작용하기 때문에, 상피세포수용체(EGFR) 단클론항체항암제들에 효과를 보지 못하는 K-Ras 돌연변이 환자들의 치료에 적용할 수 있는 한계극복용 항암제가 될 전망이다.
마지막으로 라스의 경우 ERK 신호전달계는 물론, 라스가 조절하는 것으로 알려진 암 발생과 관련된 또 하나의 중요 신호전달계인 PI3 kinase-Akt 신호전달계를 조절하기 때문에 오늘날 항암제의 개발 방향인 이상적인 다중타겟항암제가 될 전망이다.
실제 2012년 현재 많은 연구자들이 ERK와 PK3 kinase-Akt 신호전달계를 각각의 신호전달계들을 저해하는 항암제들이 함께 처리했을 때(combinatory therapy시) 항암효과가 뛰어남이 관찰되었는데, 연구진이 개발하고 있는 라스분해 항암제의 경우는 단일 화합물로 이들 주요 신호전달계들을 동시에 제어할 수 있는 이상적인 항암제가 될 전망이다.

<최강열 교수>

2. 학력사항
  1978.2 - 1985.2   연세대학교  생명공학 학사   
  1988.8 - 1993.8  퍼듀대학교  생화학/생명과학 박사 
    
3. 경력사항 
  1993.9 - 1995.2     하버드 의과대학 생화학-분자약리학 박사후연구원
  1995.2 - 2001.8    연세의대 생화학-분자생물학교실 조/부교수
  2001.8 - 2004.8   연세대학교 공과대학 생명공학과 부교수
  2004.9 - 현재  연세대학교 생명시스템대학 생명공학과 교수
  2006.3 - 2007.2  연세대 유전체 협동과정 주임교수
  2003.1 - 현재  Experimental and Molecular Medicine, Editor
  2009.1 - 현재  Journal of Biochemistry, Associate Editor
  2007.1 - 현재  The Open Chemical and
    Biomedical methods Journal, Editorial Board
  2009.1 - 현재  World Journal of Stem Cells,  Editorial Board
  2009.9-2010.7         연세대 생명공학과 학과장
  2005.3 - 2009.8  국가지정연구실(NRL) 책임자
  2009.2 - 현재  단백질기능제어이행연구센터(ERC) 센터장 

4. 주요성과 

Woo-Jeong Jeong, Juyong Yoon, Jong-Chan Park,Soung-Hoon Lee, Seung-Hoon Lee, Saluja Kaduwal Hoguen Kim, Jong-Bok Yoon,  Kang-Yell Choi. 2012. Ras Stabilization Through Aberrant Activation of Wnt/beta-Catenin Signaling Promotes Intestinal Tumorigenesis. Science Signaling. 5, 1-14.

Byung-San Moon, Hyun Yi Kim, Mi-Yeon Kim, Dong-Hwa Yang, Jong-Min Lee, Kyung-Won Cho, Han-Sung Jung, and Kang-Yell Choi. 2011. Sur8/Shoc2 Involves Both Inhibition of Differentiation and Maintenance of Self-renewal of Neural Progenitor Cells via Modulation of ERK Signaling. Stem Cells. 29, 320-331

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