우리얘기

생명체를 이루는 수많은 세포들은 세포 내외부에서 신호전달체계를 통해 정보를 교환하고 생리현상을 조절하고 있습니다.

특히 암이나 우울증, 면역질환, 퇴행성질환 등 많은 질병들이 세포신호전달과 밀접하게 연관되어 있어, 세포신호전달 체계의 기능 연구와 신호전달 조절을 통한 질병 치료제 연구가 매우 활발히 진행되고 있습니다.

그동안 세포 신호전달체계에서 단백질이 인산화됨에 따른 단백질 활성의 변화는 인산화로 인해 단백질 구조가 변하면서 일어나는 것으로 알려져 왔습니다.

그러나 구체적으로 그 구조변화가 어떻게 일어나는지, 그리고 인산화 자체로 충분한지에 대해서는 아직 밝혀지지 않은 상태였습니다.

□ 한국생명공학연구원(KRIBB) 단백체의학연구센터 박병철 박사팀이 중앙대 약학대학 조사연 교수팀과 공동으로 세포의 사멸 및 증식과 관련된 신호전달체계에서 'Pin1' 효소(프롤릴 이성화효소)가 신호전달 활성화에 핵심 역할을 한다는 사실을 규명했습니다.

공동 연구팀은 최근 들어 인산화된 단백질에 작용하는 효소들이 발굴되었고, 그 중 대표적인 것이 Pin1 단백질인 것을 바탕으로 세포신호전달체계 중 매우 중요한 JNK 신호전달체계가 Pin1에 의해 조절되는지를 연구했습니다.

JNK 단백질은 활성산소나 자외선과 같은 외부 세포자극을 인식하여 세포의 염증반응을 조절하는 단백질로, JNK 단백질이 활성화되어야 이후의 후속 신호전달체계가 진행되는 고등 동물세포의 대표적 신호전달체계입니다.

연구팀은 JNK 신호전달체계에서 인산화된 JNK 단백질에 Pin1 효소가 결합함으로써 구조를 변화시키고 이를 통해 JNK 단백질의 활성이 극대화됨을 밝혀냈습니다.

연구 결과 우선 JNK 단백질의 인산화 자체만으로는 충분한 JNK 단백질 활성을 나타내지 않았고, 또한 인산화된 JNK 단백질의 활성이 극대화되기 위해서는 Pin1 효소가 JNK의 인산화된 부위에 결합하여 단백질 구조 변화를 유발시켜야 함을 증명했습니다.

이번 연구결과를 통해 JNK 단백질이 활성화되기 위해서는 인산화뿐만 아니라 Pin1에 의한 단백질 구조변화가 유도되어야 함을 보여 신호전달체계의 활성기작에 중요한 단서를 제공했습니다.

Pin1 및 JNK 단백질은 암, 알츠하이머와 같이 세포의 사멸과 증식, 노화 등과 관련된 질병에 중요한 영향을 미치는 단백질로서, 이들 간의 새로운 기능규명을 통해 관련 질병의 발생 및 억제, 치료제 개발에 중요한 정보를 제공하고 있습니다.

또 앞으로 pin1을 적절히 조절할 수 있다면 면역질환, 노화, 암, 치매와 같은 주요 질환을 근원적으로 치료할 수 있을 것으로 기대받고 있습니다.

연구결과는 세포학 분야에서 세계 최고의 권위를 자랑하는 미국 학술지인 '세포 사멸과 분화(Cell Death & Differentiation)'에 1월 10일자에 게재되었습니다.
(논문명 : A critical step for JNK activation: isomerization by the prolyl isomerase Pin1)

  용  어  설  명

JNK : 
c-Jun N-말단 인산화효소의 약자로 세포내 jun 단백질의 세린(ser) 부분을 인산화 시키는 효소로 활성산소나 UV 같은 세포자극을 인식해서 세포의 염증반응을 조절하는 중요한 단백질. T세포분화와 세포사멸에도 관여함

JNK 신호전달체계 :
JNK 단백질은 활성산소나 자외선(UV)과 같은 외부 세포자극을 인식하여 세포의 염증반응을 조절하는 단백질로서, JNK 단백질이 활성화되어야 이후의 후속 신호전달체계가 진행됨. 일반적으로 고등 동물세포에서 일어나는 대표적인 신호전달체계임

pin :
Pin 1, or peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (PPIase), 오직phospho-Serine/Threonine-Proline 부위를 이성화시킴. 인산화 신호전달체계를 조절하는 key 효소로 억제하면 암과 치매를 일으킴. 암은 물론이고 면역질환에 관여함

이성화효소(isomerase) :
화학적인 변화없이 대상을 구조적 이성질체로 변화시켜주는 효소. 탄수화물의 경우 포도당을 과당으로 바꿔주는 포도당이성화 효소가 대표적인데 단백질의 구조를 바꾸어 기능을 조절하는 Pin1, PDI 등이 여기에 속한다

단백질 인산화 :
세포내 단백질에 인산기가 붙는 것을 뜻하며, 단백질에 인산기가 붙거나 떨어짐에 따라 세포신호를 전달하는 단백질의 기능이 활성화되거나 불활성화됨.

<박병철 박사> ○1962년생 ○주요 학력   1981～1985   전남대학교 생물학 (학사)   1985～1987   KAIST 생명공학 (석사)   1990～1995   KAIST 생명과학 (박사) ○주요 경력   1987～1996   KIST 유전공학센터 선임연구원   1997～2000   미국 국립보건원 연구원   2000～현재   한국생명공학연구원 책임연구원   2002～2008   지능형생물정보사업단장   2008～2011   한국생명공학연구원 의과학연구본부장   2011～현재   보건복지부지정 면역질환단백체센터장   2011～현재   환경부 전략위원회 위원 ○연구분야  ㅇ 암 및 면역질환  ㅇ 단백체, 세포신호전달 ○주요 연구업적  ㅇ 인체 및 동물, 미생물 단백체분석 20여건 발표  ㅇ 세포신호전달 및 사멸 조절 논문 40여건 발표  ㅇ 질환 기작과 조절 논문 20여건 발표

인간은 대부분 일부일처 사회구조이며, 침팬지는 다부일처의 성문화를 형성하고 있습니다.

따라서 인간은 후손을 만드는 난자의 소유 경쟁이 불필요한 반면 침팬지 사회는 한 마리의 암컷에 대하여 여러 수컷들이 다발적으로 교미를 하는 성문화를 갖고 있기 때문에 난자의 소유 경쟁이 매우 치열합니다.

이러한 사회구조의 차이로, 침팬지가 인간보다 암컷의 난자 소유경쟁에서 이길 수 있는 우수한 정자를 만들기 위한 생리적 욕구가 훨씬 강하게 작용해 왔을 것으로 해석할 수 있습니다.

인간과 침팬지의 서로 다른 성문화가 진화에 영향을 주었다는 분자생물학적 근거가 국내 연구진에 의해 밝혀졌습니다.

박홍석 박사

이번 연구는 한국생명공학연구원(KRIBB) 박홍석 박사 연구팀이 주도하고 일본 국립바이오의학연구소와 동경대 등이 공동으로 참여했습니다. 
 
박홍석 박사팀은 인간과 침팬지를 확연하게 구별 짓는 중요한 특징이 생리적 활동이라는 사실에 주목하고, 침팬지 수컷의 정소에서 1933 종류의 유전자 정보를 발굴해 인간과 침팬지의 정소기능(정자생성력, 운동력, 지구력, 수정력 등)과 관련된 유전자들을 포괄적으로 비교 연구했습니다.

그 결과 인간과 침팬지의 정자 생성 및 정자 기능에 관련된 50% (39/78개) 유전자에서 유전자 구조 및 유전자 정보가 서로 다르다는 것을 최초로 밝혀냈습니다.
 
특히 정자의 숫자, 정자의 운동속도 및 지구력과 밀접한 관련성이 깊은 3개 유전자(CD59, ODF2, UBC)에서 침팬지만의 특이적 구조가 존재한다는 것을 발견했습니다.

연구팀은 인간과 침팬지에서 다른 조직과는 달리 정소에서 유전자 변이가 큰 원인은 인간과 침팬지들이 갖고 있는 뚜렷한 생리적 차이, 즉 전혀 다른 성문화의 방식에 영향을 받은 것으로 해석했습니다.

연구팀은 진화의 과정에서 인간과 침팬지의 성문화의 차이는 유전자 변화에 영향을 주었으며, 궁극적으로 인간과 침팬지의 생태적, 기능적  차이를 만드는데 공헌하였을 것으로, 본 연구의 결과를 해석하고 있습니다.

또한 본 연구에서 최초로 규명한 정소관련 유전자 정보는 향후 선천성 남성불임의 원인규명 등 정자의 기능과 관련된 남성의 비뇨기 질환 진단 및 치료연구를 위한 원천정보로 활용될 가능성을 제시하고 있습니다.

이번 연구결과는 유전체분야의 권위 있는 전문 학술지 'Functional & Integrative Genomics'  4월호 온라인 판에 게재되었습니다.
(논문명: Major chimpanzee-specific structural changes in sperm development-associated genes)

암의 전이는 암세포가 인체의 다른 부위로 이동하는 증상으로, 암에 의한 사망의 주요원인 중 하나로 여겨지고 있습니다.

미생물이 생산하는 생리활성물질들은 항암제나 항생제 등의 의약품으로 개발되고 있으며, 화학구조의 다양성으로 신약개발을 위한 중요한 출발물질로 사용되고 있습니다.

안종석 박사

새로운 골격을 갖는 푸사리세틴의 입체구조

푸사리세틴 분자의 구조결정을 위한 핵자기공명기기 분석에 의 한 상대구조 해석

(연구팀 : 안종석박사, 김보연박사, 장재혁박사, 유키히로 아사미박사, 장준필연구원 등)

한국생명공학연구원이 국립식물검역원과 공동으로 수출입 식물류 검사에서 검출되는 해충의 신속한 분류동정이 가능한 "가루깍지벌레 판별용 유전자칩(PNA Chip)"의 개발에 성공했습니다.
 
PNA(Peptide Nucleic Acid)란 DNA의 당과 인산의 결합을 펩타이드 결합으로 대체한 DNA 유사체로서, DNA Chip 보다 장기간(2년 정도) 활용이 가능하며, 실온에서도 성능이 유지될 뿐 아니라 검출 감도가 우수하여 검역현장에서 사용하는데 편리합니다.

최근 활발히 연구되고 있는 생물종에 대한 DNA 바코딩 결과를 활용하여 실제 수출검역현장에서 자주 검출되는 가루깍지벌레류의 동정을 쉽고 빠르게 수행할 수 있는 PNA Chip을 개발함으로써 국산 과수의 수출검역을 훨씬 효율적이고 신속하게 진행할 수 있게 됐습니다.

이번 가루깍지벌레에 대한 PNA Chip 개발에 따라 학문적으로는 그 동안 전세계적으로 분자생물학적인 동정이 어렵다고 알려진 가루깍지벌레에 대한 분석이 가능하게 되었습니다.

또 경제적으로는 우리 농산물 수출검사 시 검출된 해충의 동정시간 지연에 따른 손실을 해소할 수 있게 하였으며, 산업적으로는 생물학적 인프라 연구결과를 실용화하여 새로운 시장을 창출할 수 있게 되었습니다.

우리나라도 고 에너지 식생활과 안락한 생활 습관으로 인한 에너지 대사의 불균형으로 인해 고지혈증, 비만, 당뇨, 동맥경화 등 대사증후군 발병률이 높아지고, 이로 인한 사망률도 급격히 증가하고 있습니다.
 
특히 비만 환자의 동맥경화 및 암 유병율 증가로 동맥경화와 암의 연관성에 대한 학술 논문이 급증하고 있습니다.

이런 가운데 우리나라에서  오랫동안 식품으로 섭취해 온 콩잎을 이용해 비만, 동맥경화, 당뇨 등 대사증후군을 예방할 고부가가치 건강보조식품이나 건강기능식품, 치료용 천연물신약의 개발 가능성이 국내 연구진에 의해 밝혀졌습니다.

특히 수확시기, 재배조건, 콩 품종 등을 달리해 맞춤형 기능성 식 의약 소재로 활용, 다양한 제품을 개발할 수 있는데요.

정태숙 박사

연구팀은 콩잎과 이로부터 분리한 생리활성물질의 대사증후군(비만, 고지혈증, 동맥경화, 당뇨를 포함하여) 예방 또는 치료용 조성물에 관한 국내외 특허출원을 완료하고, 이를 (주)인섹트바이오텍에 기술 이전 해 관련제품인 '콩잎미인'을 개발했습니다.

실험에서 생쥐에게 10주간 지방함량이 높은 사료와 파종 후 각각 56일 및 112일에 수확한 콩잎 주정추출물을 경구 투여(1일 체중 kg 당 50 mg)한 시험군은 비만대조군에 비해 9.7~12.1% 체중 증가 억제 결과가 나왔고, 혈액 내 중성지방(triglyceride)은 15~16% 감소했습니다.

그림 1. 콩잎의 비만 예방 효능. 10주간 고지방식이와 함께 콩잎 주정추출물(50 mg/kg/day)을 경구 투여한 실험동물의 체중증가고지방식이군에 비해 현저하게 억제된 결과(A) 및 옥수수기름을 이용한 중성지방 흡수 실험에서 콩잎 주정추출물(500 mg/kg)과 병행 투여 시 중성지방 흡수가 현저하게 억제된 효과(B). Xenical: 지방흡수 억제 비만치료제.

콩잎의 인체 비만 예방 효능. 과체중인 준건강인 86명에게 10주간 콩잎주정추출물 투여로 인해 위약군 또는 GE(Garcinia cambogia, 항비만 기능성 인정원료)에 비해 체지방 및 내장지방의 증가가 억제된 비만 예방 효과.

협동연구책임자인 경북대 최명숙 교수는 인체 시험을 통해 과체중 대상자 86명에게 10주간 콩잎 주정추출물과 양성대조군인 Garcinia cambogia(비만 예방 기능성 인정원료) 추출물을 시험 전 후로 비교한 결과 위약군(전분을 투여한 placebo군 또는 대조군)에 비해 체지방률과 내장지방량이 통계적으로 유의하게 감소했슴을 확인했습니다.

콩잎에서 분리한 알파-glucosidase(당가수분해효소) 저해 활성을 갖는 테라카판 화합물

또한, 동맥경화모델동물(LDLR-/- mouse)을 미국에서 수입해 12주간 실험한 결과, 콩잎 주정추출물 투여군(사료 중 1% 함량무게)은 대동맥 내의 병변(lesion) 축적 및 동맥경화 유발의 주요 인자인 대식세포의 침착이 현저하게 감소했고, 간조직 및 간세포내 지방축적도 현저하게 감소했습니다.

이를 통해 동맥경화 예방과 함께 지방간 예방 효과도 있는 것으로 나타났는데요.

이번 인체시험 및 여러 동물실험 결과를 통해 콩잎 주정추출물이 지방조직에서 지방의 합성 및 분해과정을 긍정적으로 조절하고, 지방 흡수를 억제하며, 다양한 자극에 의해 일어날 수 있는 염증자극물질의 생성과 혈관 내 대식세포의 유입에 관여하는 물질의 발현을 억제함으로써 비만 및 동맥경화를 예방할 수 있음을 과학적인 방법을 통해 처음으로 증명한 것입니다.

특히 이번 연구를 통해 밝혀낸 중요한 사실은 콩잎의 수확 시기에 따라 콩잎이 함유한 생리활성물질이 현저하게 다르다는 것입니다.

식물체는 특정한 식물이 함유하는 생리활성물질들이 그 부위(잎, 줄기, 뿌리, 종실 등)에 따라 함유량이 다르다는 것은 잘 알려져 있는 사실입니다.

그러나 수확 시기에 따라 콩잎의 함유물질이 현저하게 다르다는 사실은 아직 밝혀지지 않았었는데요.

콩에 비해 콩잎은 이소플라본의 함량은 현저하게 낮지만, 보다 다양한 폴리페놀,을 함유하고 있습니다.

콩잎의 재배기간에 따른 캠페롤 배당체들의 함량은 감소하고, 테라카판 화합물들의 함량은 증가하는 결과.

콩잎의 동맥경화 예방 효능. 12주간 콩잎 주정추출물을 투여 후 실험동물의 동맥병변 형성이 대조군에 비해 현저하게 감소된 결과(혈관 절개 내부 사진).

   용 어 설 명

● 주정추출물 : 술을 담그듯이 콩잎을 식용 알콜에 충분한 시간 동안 담가두면서 콩잎에 함유되어 있는 유효성분들이 추출되게 한 후, 그 추출액을 농축하여 알콜을 제거한 고형 성분을 말한다.

● 실험동물의 시료 투여량 : 본 연구의 비만 효능 검정을 위한 동물실험 시에 콩잎 주정추출물을 1일 체중 kg 당 50 mg을 투여하였다. 이는 생쥐의 체중이 25 g 인 경우 1일 투여량이 1.25 mg에 해당한다. 사람의 평균 체중을 60 kg으로 잡고, 1일 음식물 섭취량은 약  1.5～2 kg 정도인데 반해 동물인 생쥐는 작은 체구에 비해 많은 사료를 섭취하여 하루에 체중의 1/10 정도를 섭취한다. 따라서 일반적으로 동물 실험 시 얻은 시료의 유효 농도를 사람에게 적용할 때는 그 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있다.

● 통계적 유의성 : 유의성이란 보통 검정(test)에서 쓰는 말로 실험을 통해 얻은 결과의 통계적 신뢰도가 95% 이상인 경우를 말하며, 이는 어떤 실험 결과가 확률적으로 볼 때 단순한 우연이라고 생각되지 않을 정도로 의미가 있다는 뜻이다.

● LDLR-/- mouse : LDLR-/- mouse는 고밀도지질단백질 수용체(LDL receptor) 유전자가 제(적중)되어 선천적으로 동맥경화 인자를 가지고 있으며, 고콜레스테롤 및 고지방 식이를 10～12주 이상 섭취하면 혈장 콜레스테롤 수치가 1,500～2,000 mg/이로 증가하면서 동맥내에 병변(lesion)이 형성되는데, 이 병변이 쌓이면 동맥경화를 유발한다.

● α-glucosidase : 알파-글루코시다제는 당가수분해 효소이며, α-glucosidase inhibitor(저해제)는 이당류(포도당)의 소화, 흡수를 저하시켜 혈당치의 상승을 억제함으로써 당뇨병, 비만증, 다당증 등의 예방과 치료에 이용될 수 있다.

● 이소플라본 : 폴리페놀의 일종으로 식물(phyto)에서 유래하며 여성호르몬인 에스트로겐과 기능이 유사하여 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)으로도 불린다. 특히 콩과식물에 많이 함유되어 있으며, 최근 이소플라본이 암, 폐경기 증후군, 심혈관계질환과 골다공증을 포함하는 호르몬 의존성 질병에 대하여 잠재적인 대체요법을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

● 캠페롤(kaempferol)류 화합물 : 노란색 가루로 중요한 플라보노이드(flavonoid) 중의 하나이다. 지방과 DNA의 산화위험을 막고 강한 항산화작용을 하며 암세포 형성을 억제하는 화학적 예방 작용제로서 활동한다. 사과, 양파, 부추, 감귤류, 포도, 레드와인, 고추나물에 포함되어 있다.

● 테로카판(pterocarpan)류 화합물 : 성숙한 콩잎에 많이 들어있는 폴리페놀의 일종이며, 혈액 산화작용을 억제해 성인병에서 가장 문제가 되는 동맥경화증 예방하며, 당가수분해효소(알파-글루코시다제)를 억제하여 당뇨의 예방에도 효과가 있을 것으로 알려져 있다.

한국생명공학연구원 국가생명연구자원정보센터(KOBIC)는 차세대 염기서열분석(NGS) 기술로 생산되는 대용량 서열 데이터로부터 유전자 발현 양을 계산할 때 정확도를 획기적으로 개선한 ‘유일매핑지역의 기대치 정규화(뉴마, NEUMA)’ 라는 새로운 분석기술을 최근 개발했습니다.

이상혁 박사

뉴마(NEUMA)는 기존의 Cufflinks나 TopHat 방법들이 가지는 한계를 뛰어넘기 위해서 이미 알려진 RNA의 정보를 이용하여 유전자 발현 양을 측정합니다.

뉴마는 대용량으로 생산되는 NGS 데이터에서 유전자 발현 양 측정의 정확도를 획기적으로 향상시킨 최신 기술로서, 개인유전체 정보 기반의 미래의학 시대를 앞당길 핵심기술로 평가받고 있습니다.

이번 연구결과는 생명과학 분야의 저명 국제학술지인 ‘핵산리서치(Nucleic Acids Research)'의 지난 8일자 인터넷판에 게재됐습니다.

*용어설명*