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2012. 6. 15. 00:33 대덕밸리과학소식/KAIST

표적항암제는 종양세포 속에 있는 특정 신호전달 경로의 분자를 목표로 합니다.

최근에는 폐암, 유방암 등 일부 종양에서 기존 항암제와 달리 부작용이 적고 임상효능이 높아 세계 과학자들로부터 큰 주목을 받고 있습니다.

특히 표적항암제는 개인 맞춤형 항암치료제로 개발될 수 있습니다.

그러나 실제 임상 또는 전임상 단계에서 많은 표적항암제의 내성이 관찰되어 신약개발로 이어지지 못하는 경우가 많습니다.

게다가 효능이 있더라도 생존율이 낮거나 재발하는 경우가 빈번해 신약 개발에 걸림돌이 되었습니다.

실제 대표적인 종양세포 신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로는 대부분의 종양에서 활성화되는 경로인데, 특히 피부암이나 갑상선암은 이 경로에 있는 비라프(BRAF)라는 물질의 변이로 활성화되어서 암으로 발전하는 사례가 많았습니다.
  
이 경우 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제가 효과적인 치료법으로 알려져 있지만, 결국 내성이 발생하여 암이 다시 진행되게 됩니다.

KAIST 조광현 교수팀이 최근 항암치료법으로 주목 받고 있는 표적항암제(MEK inhibitor)의 근본적인 내성 원리를 밝혀냈습니다.

이는 향후 항암제 내성을 극복하고 암 생존률을 높일 수 있는 토대를 마련한 것으로, IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학 연구로 진행됐습니다.

조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 어크 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제에 대한 내성과 그 근본원리를 수학모형과 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 분석, 그 결과를 분자생물학실험과 바이오이미징기술을 통해 검증하였습니다. 

연구팀이 종양의 다양한 변이조건을 컴퓨터 시뮬레이션과 실험을 수행한 결과 멕 억제제를 사용하면 어크 신호전달은 줄어들지만, 또 다른 신호전달경로(PI3K로의 우회 신호전달경로)가 활성화되어 멕 억제제의 효과가 반감됨을 입증하였습니다.

또한 이러한 반응이 신호전달 물질간의 복잡한 상호작용과 피드백으로 이루어진 네트워크 구조에서 비롯되었음을 밝히고, 그 원인이 되는 핵심 회로를 규명하여 이를 억제하는 다른 표적약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 제시했습니다.

이번 연구는 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 규명한 첫 사례로, 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측함으로써 표적항암제의 내성을 극복할 수 있음을 보여주고 있습니다.

또한 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상의 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지와 표적항암물질의 저항성에 대한 근본원리를 이해하고, 그 극복방안을 찾아내는 새로운 융합연구 플랫폼을 제시한 것으로 평가받고 있습니다.

이번 연구는 조광현 교수가 주도하고 원재경 박사과정생, 신성영 박사, 이종훈 박사과정생, 허원도 교수 및 양희원 박사가 참여했습니다.

연구결과는 분자세포생물학 분야의 권위 있는 학술지인 분자세포생물학지(Journal of Molecular Cell Biology, IF=13.4)의 표지논문으로 선정돼 6월 1일자에 게재되었습니다.
(논문명: The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor)

표지설명원문 : "Cover: A systems biological approach based on mathematical modeling and biochemical experimentation revealed that MEK inhibitor disrupts the negative feedback loops from ERK to SOS and GAB1 while activates the positive feedback loop composed of GAB1, Ras, and PI3K, which induces the bypass of ERK signal to PI3K signal and ultimately leads to the emergence of resistance to MEK inhibitor. See pages 153?163 by Won et al. for details."
(수학모델링과 생화학실험에 기반한 시스템생물학 접근을 통해 멕 억제제가 어크로부터 에스오에스와 갭으로 이어지는 음성피드백을 차단하고 갭, 라스, 피아이쓰리케이로 구성된 양성피드백을 활성화함으로써 결과적으로 어크로부터 피아이쓰리케이로 신호가 우회하여 전달됨으로 인해 멕 억제제에 대한 저항성이 생기게 된다는 사실을 규명하였다.)


<연 구 개 요>

종양 신호전달경로를 타깃으로 하는 표적 항암물질에 대한 연구는 폐암에서의 상피성장인자수용체(EGFR) 효소 억제제(Gefitinib)의 경우와 같이 최근 일부 종양치료에서 효과가 입증됨에 따라 큰 주목을 받고 있으며, 항암 요법의 패러다임을 바꾸면서 개인 맞춤형 항암치료제 개발의 가능성을 열어줄 것으로 기대를 모으고 있다.
그러나 실제 임상 또는 전임상 단계에서 많은 표적 항암제에 대한 저항성이 빈번히 관찰되어 표적 항암물질의 보편적 사용에 큰 걸림돌이 되고 있다.
조광현 교수가 이끄는 융합 연구팀은 대표적 종양신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로를 표적으로 하는 멕 억제제(MEK inhibitor)의 약물 저항성과 그 근본기작을 수학모형과 컴퓨터시뮬레이션을 이용해 분석하였고, 이를 분자생물학실험과 바이오이미징기술을 통해 검증하였다.
특히 다양한 변이 조건에 대해 대규모 컴퓨터 시뮬레이션을 수행한 결과, 멕 억제제를 처리하면 우회경로가 활성화되어서 어크 신호전달경로로부터 피아이쓰리케이(PI3K) 신호전달경로로 종양신호의 흐름(signal flux)이 옮겨진다는 것을 발견하였다.
더욱이, 멕 억제제에 의한 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로 차단은 갭(GAB)에 의해 매개되는 피아이쓰리케이 신호전달경로의 양성피드백 회로를 더욱 활성화시킴으로써 결과적으로 멕 억제제의 암세포 증식과 생존을 억제하는 효과가 반감됨을 규명하였다.
이러한 분석으로부터 이 양성피드백 회로의 활성을 억제시키는 다른 약물을 멕 억제제와 조합함으로써 표적 항암제의 효과를 증진시킬 수 있음을 보였다.
멕 억제제의 경우 기존 연구에 의하면 비라프(BRAF) 변이가 있는 일부 암에서는 임상적으로 효능이 좋을 것으로 여겨져 왔지만 이 경우에도 마찬가지로 저항성이 존재한다는 것을 밝혔다.
또한 이 저항성이 신호전달 네트워크상의 복잡한 크로스톡(crosstalk)과 피드백들로 인한 네트워크의 구조와 멕 억제제의 상호작용으로부터 유래됨을 규명하였으며, 이를 보완하기 위해 다중 표적 항암제 치료를 도입함으로써 효능을 증가시킬 수 있음을 제시하였다.  
 
지금까지 멕 억제제에 대한 저항성은 단분자 수준에서 그 기작에 대해 보고되었을 뿐, 시스템 차원에서 그 근본기작이 설명되어지지 않았다.
조광현 교수의 융합연구팀은 멕 억제제에 대한 약물저항성의 원인을 시스템 차원에서 최초로 규명하였으며 약물이 세포의 신호전달경로에 미치는 영향을 예측함으로써 다중 표적 항암제 치료를 통해 단일 표적 항암제의 한계를 극복할 수 있음을 보였다.
이번 연구에서는 특히 신호전달 네트워크에 대한 기초연구가 실제 임상적인 약물 사용에 어떻게 적용될 수 있는지를 보여주었으며 이를 통해 표적항암물질의 저항성 기작을 이해하고 그 극복 방안을 찾아내는 새로운 연구플랫폼을 제시하였다.
이는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학에 기반을 둔 생체시스템의 모델링 및 바이오시뮬레이션 연구가 표적신약개발과 임상 응용연구에 적용될 수 있는 새로운 가능성을 제시한 사례이다.



 용  어  설  명

시스템생물학(Systems Biology)
복잡한 생명현상이 단일인자에 의한 것이 아니라 여러 구성인자들의 복합적인 상호작용에 의한 것임을 이해하고 이를 IT의 수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션, 그리고 BT의 분자세포생물학 실험을 융합하여 접근함으로써 시스템 차원의 근본적인 메커니즘을 규명하는 21세기 새로운 융합연구 패러다임

신호전달경로(Signal Transduction Pathway)
세포는 외부 자극 또는 환경의 변화를 세포막의 수용체 단백질과 외부 리간드(ligand)의 분자결합으로부터 인식하며 이러한 정보를 일련의 신호전달 분자들 간의 상호작용을 통해 전달함으로써 특정 유전자의 발현을 유도하여 세포반응을 만들어낸다.
이 때 이러한 일련의 분자 상호작용에 의한 정보전달과정을 신호전달경로라고 한다.

표적항암제
암 세포에 특이적인 변이(mutation)나 단백질을 차단하여 암 세포만을 선택적으로 죽이는 항암치료를 의미하며 기존의 항암제가 암 세포뿐만 아니라 정상 세포도 모두 공격하여 심한 부작용이 나타나는 것과 달리 독성이 적고 특이적인 변이를 가진 환자에게는 효능이 높아 개인 맞춤형 의료 시대의 선두주자로 평가받고 있다.

바이오이미징
세포 또는 분자 수준에서 일어나는 현상들을 영상을 통해 직접 확인하는 기술로서, 분자간의 상호작용과 생명현상들을 정량화하여 분석할 수 있게 해준다.

어크(ERK)
세포신호전달경로에서 세포의 증식과 생존을 담당하는 대표적인 신호전달 분자

멕(MEK)

어크의 활성화를 담당하는 상위 신호전달 분자

피아이쓰리케이(PI3K)
세포의 성장과 생존 등을 담당하는 신호를 매개하는 분자

갭(GAB1)
상피성장인자수용체(EGFR) 등의 하부에서 세포신호전달을 담당하는 어댑터 단백질

비라프(BRAF)
신호전달경로에서 멕의 바로 상위에 자리하고 있으며 멕을 활성화시키는 분자


 

<연구설명>

수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션, 분자세포생물학실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 멕 억제제에 대한 약물 저항성의 근본 메커니즘을 규명하는 과정.

A. 단일세포(HEK293세포) 실험을 이용하여 라스(Ras)와 피아이쓰리케이(PI3K) 신호전달경로 사이의 크로스토크가 존재함을 밝힘.
B. 어크-피아이쓰리케이 신호전달네트워크에 대한 수학모형은 136개의 동역학 파라메터와 58개의 상미분 방정식으로 구성됨 (그림에서는 수학모형의 일부 미분방정식만을 보여줌).
C. 정립된 수학모형의 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 신호전달네트워크의 신호흐름(signal flux) 분석을 수행함(오른쪽). 붉은 색은 멕 억제제 처리 시 플럭스가 증가함을, 푸른색은 감소함을 나타냄. 선의 굵기는 멕 억제제 처리 시 플럭스의 변화량을 나타냄. 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 멕 억제제는 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로를 저해함으로써 피아이쓰키케이 신호전달경로의 활성을 촉진시킨다는 것을 규명함(왼쪽).
D. 다중 표적치료 전략 시뮬레이션. 멕과 에스오에스(SOS) 또는 갭1(GAB1)을 동시에 저해했을 때 억제 약물의 효과지표로 인신화된 에이케이티(Akt)의 농도를 측정함. 에스오에스와 달리 멕 억제제의 효과는 갭 억제제의 농도에 따라 매우 극적으로 달라진다는 것을 발견함.

어크(ERK)와 피아이쓰리케이(PI3K) 신호전달네트워크 재구성

그림 A는 본 연구의 대상인 어크와 파아이쓰리케이 신호전달경로를 재구성한 모식도를 보여주고 있다. 본 연구에서는 특히 라스(Ras)와 피아이쓰리케이(PI3K) 사이의 크로스토크를 포함하여 모델을 확장/보완하였고, 실험을 통해 이를 검증하였다.
그림 B는 상피세포성장인자(EGF)를 처리한 후 활성화된 에이케이티(AKT)(피아이쓰리케이 경로의 활성화 지표)가 세포막으로 이동하고, 활성화된 어크가 핵으로 이동하는 것을 보여주고 있다.
그림 C는 그림 B를 정량화한 것이다. 라스의 활성도를 감소시키면 에이케이티의 활성화도 감소하는 것을 알 수 있다. 

다양한 유전자 변이 조건에서 멕 억제제의 효능분석

그림 A는 다양한 유전자 변이 조건에서 멕 억제제 처리 전후 인산화된 어크와 에이케이티의 변화를 컴퓨터 시뮬레이션 한 것이다.
단일 라프 변이 조건에서 멕 억제제를 처리하면 에이케이티의 농도가 상대적으로 크게 증가하여 피아이쓰리케이 경로가 활성화되는 것을 알 수 있다.
그림 B는 시뮬레이션 결과에 대한 단일세포(HEK293세포) 검증실험 결과를 보여준다.
그림 C는 멕 억제제 처리 전후 활성화된 어크와 에이케이티의 이동을 바이오이미징 기술을 이용하여 측정한 것을 보여주고 있다. 

종양 세포를 이용한 다중 표적 약물 효과 분석

그림 A는 피부암 세포주를 이용하여 멕 억제제 처리 후 에이케이티의 양이 증가함을 보여주고 있다.
그림 B는 멕 억제제와 피아이쓰리케이의 억제제를 각각 사용한 경우와 동시에 사용한 경우의 효과를 실험한 결과를 보여주고 있다. 두 종류의 표적약물을 동시에 사용했을 때 생존하는 세포의 수가 크게 줄어드는 것을 확인할 수 있다.
그림 C는 두 가지 표적 약물인 멕 억제제와 피아이쓰리케이 억제제에 대한 세포군집의 생존과 사멸에 대한 실험을 보여주고 있다. 두 표적 약물을 동시에 처리했을 때 사멸하는 세포의 개수가 급격히 증가하는 것을 알 수 있다.
그림 D와 E는 그림 C의 실험결과를 정량화한 데이터를 보여준다. 

수학 모형과 컴퓨터 시뮬레이션을 이용한 종양신호전달경로의 신호흐름(signal flux) 분석

정립된 수학모형의 컴퓨터시뮬레이션 분석을 통해 신호전달 네트워크상의 신호흐름(signal flux) 분석 결과를 보여주고 있다.
오른쪽 그림에서 붉은 색은 멕 억제제 처리 시 신호흐름이 증가함을, 푸른색은 감소함을 나타낸다. 선의 굵기는 멕 억제제 처리 시 신호흐름의 변화량을 나타낸다.
컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 멕 억제제는 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로를 저해함으로써 갭을 중심으로 한 양성피드백 회로를 활성화시키게 되어 결국 피아이쓰리케이 신호전달경로의 활성을 촉진시킨다는 것을 발견하였다. 

다중 표적치료 전략 시뮬레이션

그림 A는 멕 억제제와 피디케이1(PDK1) 억제제를 동시에 처리했을 때의 시뮬레이션 결과를 보여주고 있다.
그림 B는 멕 억제제와 에스오에스(SOS) 억제제를 동시에 처리했을 때의 시뮬레이션 결과를 보여주고 있다.
그림 C는 멕 억제제와 갭1(GAB1)억제제를 동시에 처리했을 때의 시뮬레이션 결과를 보여주고 있다.
그림 D는 멕 억제제에 의한 어크 신호전달경로의 음성피드백 회로를 차단함으로써 갭(GAB)에 의해 매개되는 피아이쓰리케이 신호전달경로의 양성피드백 회로가 더욱 활성화된다는 것을 보여주고 있다.
그림 E는 단일세포 실험을 통해 가설을 검증한 결과를 보여주고 있다. 멕 억제제와 갭 억제제를 함께 처리하면 피아이쓰리케이의 활성화를 효율적으로 차단할 수 있음을 보여준다.

 

<조광현 교수>

1. 인적사항
 ○ 소 속 : KAIST 바이오및뇌공학과
 
2. 학력
● 1989. 03 - 1993. 02    KAIST 전기및전자공학과 학사졸업
● 1993. 03 - 1995. 02    KAIST 전기및전자공학과 석사졸업
● 1995. 03 - 1998. 08    KAIST 전기및전자공학과 박사졸업

3. 경력사항
● 1999 - 2004  울산대학교 전자공학과 조교수, 영국 UMIST 방문교수,                  
스웨덴 Royal Institute of Technology 초빙교수,                  
아일랜드 Hamilton Institute 초빙석학 등
● 2004 - 2007 서울대학교 의과대학 의학과 조교수, 부교수
● 2007 - 현재 KAIST 바이오및뇌공학과 부교수, 교수
● 2011 - 현재 KAIST 지정 석좌교수

4. 주요 전문 분야 및 연구 업적
● IT와 BT 융합연구: 시스템생물학 및 바이오영감공학 분야 117편 국제저널 논문, 12편의 저서/Book Chapter, 다수 국제학술대회 기조강연, 다수 국제저널 편집위원 등.
● 편집위원장(Editor-in-Chief), 'IET Systems Biology (영국)', 2010-현재
 
5. 수상 경력
● ICASE 젊은연구자논문상 (제어·자동화·시스템 공학회, 2003)
● 서울대학교병원 SCI우수논문상 (서울대학교병원, 2006)
● IEEE/IEEK Joint Award for Young IT Engineer (IEEE USA and IEEK Korea, 2008)
● 제13회 젊은과학자상 (교육과학기술부/한국과학기술한림원, 2010)
● E.T.S. Walton Fellow Award (Science Foundation of Ireland, 2012)

<허원도 교수>

1. 인적사항
 ○ 소속 : KAIST 생명과학과 
 
2. 학력
 ○ 1987. 03 - 1994. 02 경상대학교 농화학과 학사 졸업
 ○ 1994. 03 - 1996. 02 경상대학교 생화학과 석사 졸업  
 ○ 1996. 03 - 1999. 08 경상대학교 생화학과 박사 졸업

3. 경력사항
 ○ 2000. 05 ~ 2003. 10 박사후연구원, 스탠퍼드대 분자약리학과
 ○ 2003. 11 ~ 2008. 01 선임연구원 및 공동책임연구원, 스탠퍼드대 화학 및 시스템스생물학과
 ○ 2008. 02 ~ 2012. 02 조교수, KAIST 생명과학과
 ○ 2012. 03 ~ 현재  부교수, KAIST 생명과학과

4. 주요 발표논문
 ○ H. W. Yang, M.-G. Shin, S. Lee, W. S. Park, J.-R. Kim, K.-H. Cho, T. Meyer, and W. D. Heo, "Cooperative Activation of PI3K Signaling by Ras and Rho Small GTPases", Molecular Cell (In press), 2012.
 ○ W. S. Park*, W. D. Heo*(*Co-first author), J. Whalen, N. O'Rourke, H. Bryan, T. Meyer, and M. Teruel, "Comprehensive identification of PIP3-regulated PH domains from C. elegans to H. sapiens by model prediction and live imaging", Molecular Cell, Vol. 30, Issue 3, pp. 381-392, 2008.
 ○ W. D. Heo, T. Inoue, W. S. Park, M.-L. Kim, B. O. Park, and T. Meyer. PI(3,4,5)P3 and PI(4,5)P2 second messengers jointly target Ras, Rho, Arf, and Rab GTPases to the plasma membrane. Science, Vol. 314, Issue 5804, pp. 1458-1461, 2006.
 ○ W. D. Heo and T. Meyer. "Switch-of-Function Mutants Based on Morphology Classification of Ras Superfamily Small GTPases", Cell, Vol. 113, pp. 315-328, 2003 (Featured Cover Paper).

<원재경 박사과정생>

1. 인적사항
 ○ 소속 : KAIST 의과학대학원, 서울대학교 암병원 분자병리센터 
 
2. 학력
 ○ 1995. 03 - 2001. 02 서울대학교 의과대학 의예과 및 의학과 졸업
 ○ 2002. 03 - 2004. 02 서울대학교 의과대학 병리학 석사 졸업  
 ○ 2004. 03 - 2006. 02 서울대학교 의과대학 면역학 박사 수료
 ○ 2009. 09 ? 현재   KAIST 의과학대학원 박사 과정 재학중

3. 경력사항
 ○ 2001. 03 ~ 2002. 02 서울대학교병원 인턴 과정 수료
 ○ 2002. 03 ~ 2006. 02 서울대학교병원 병리과 전공의 과정 수료 및 전문의 취득
 ○ 2006. 05 ~ 2007. 04 대통령자문 의료산업선진화 위원회 산하 의료산업발전 기획   단 전문 위원 (국방부 파견요원)
 ○ 2007. 05 ~ 2009. 04 국군서울지구병원 병리과 과장
 ○ 2011. 03 ~ 현재  서울대학교암병원 분자병리센터 진료조교수

4. 주요 발표논문
 ○ J.-K. Won*, H. W. Yang*, S.-Y. Shin*(*Co-first author), J. H. Lee, W. D. Heo, and K. -H. Cho, "The Cross Regulation Between ERK and PI3K Signaling Pathways Determines the Tumoricidal Efficacy of MEK Inhibitor", J Mol Cell Biol Vol. 4, No. 3, pp. 153-163, 2012 (Featured Cover Paper)
 ○ Y. S. Ju, W. C. Lee, J. Y. Shin, S. Lee, T. Bleazard, J.-K. Won, Y. T. Kim, J. I. Kim, J. H. Kang, J. S. Seo, "A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing". Genome Research Vol. 22, Issue. 3, pp. 436-45, 2012.

<양희원 박사>

1. 인적사항
 ○ 소속 : KAIST 생명과학과
 
2. 학력
 ○ 2001. 03 - 2008. 02 한동대학교 생명 식품학과 학사 졸업
 ○ 2008. 02 - 2012. 02 KAIST 생명과학과 박사 졸업

3. 경력사항
 ○ 2012. 02 ~ 현재  박사후연구원, KAIST 생명과학과

4. 주요 발표논문
 ○ H. M. Yang, H. J. Lee, K. S. Jang, C. W. Park, H. W. Yang, W. D. Heo, and J. D. Kim, "Poly(amino acid)-coated iron oxide nanoparticles as ultra-small magnetic resonance probes". Journal of Materials Chemistry, Vol. 19, pp. 4566-4574, 2009.
 ○ K. H. Lee, S. Lee, W. Y. Lee, H. W. Yang, and W. D. Heo, "Visualizing dynamic interaction between calmodulin and calmodulin-related kinases via a monitoring method in live mammalian cells", PNAS, Vol. 107, pp. 4312-3417, 2010.
 ○ S.-Y. Shin*, H. W. Yang*(*Co-first author), J. Kim, W. D. Heo, and K.-H. Cho, "A hidden incoherent switch regulates RCAN1 in the calcineurin-NFAT signaling network", Journal of Cell Science, Vol 124, pp. 82-90, 2011 (Featured Cover Paper).
 ○ H. W. Yang, M. K. Shin, S. Lee, J. Kim, W. S. Park, K.-H. Cho, T. Meyer, and W. D. Heo, "Cooperative activation of PI3K by Ras and Rho family small GTPases", Molecular Cell (In Press) 2012.
 ○ J.-K. Won*, H. W. Yang*, S.-Y. Shin*(*Co-first author), J. H. Lee, W. D. Heo, and K.-H. Cho, "The cross regulation between ERK and PI3K signaling pathways determines the tumoricidal efficacy of MEK inhibitor", J Mol Cell Biol Vol. 4, No. 3, pp. 153-163, 2012 (Featured Cover Paper)

<신성영 박사>

1. 인적사항
 ○ 소속 : KAIST 바이오및뇌공학과

2. 학력
 ○ 1997. 03 - 2000. 02 울산대학교 전자공학과 학사 졸업
 ○ 2000. 03 - 2002. 02 울산대학교 전기전자정보시스템공학부 석사 졸업 
 ○ 2002. 03 - 2007. 08 울산대학교 전기전자정보시스템공학부 박사 졸업

3. 경력사항
 ○ 2009. 04 ~ 현재  KAIST 바이오및뇌공학과 연구조교수
 ○ 2007. 09 ~ 2009. 03 KAIST 정보전자연구소 박사후 연구원

4. 주요 발표논문
 ○ J.-K. Won*, H. W. Yang*, S.-Y. Shin*(*Co-first author), J. H. Lee, W. D. Heo, and K.-H. Cho, The Cross Regulation Between ERK and PI3K Signaling Pathways Determines the Tumoricidal Efficacy of MEK Inhibitor. J Mol Cell Biol, Vol. 4, No. 3, pp. 153-163, 2012 (Featured Cover paper).
 ○ S.-Y. Shin*, H. W. Yang*(*Co-first author), J.-R. Kim, W. D. Heo, and K.-H. Cho, A hidden incoherent regulation switch coordinates the role change of RCAN1 in the calcineurin-NFAT signaling network. Journal of Cell Science, Vol. 124, Issue 1, pp. 82-90, 2011 (Featured Cover paper).
 ○ S.-Y. Shin, O. Rath, A. Zebisch, S.-M. Choo, W. Kolch, and K-H. Cho. The Functional Roles of Multiple Feedback Loops in ERK and Wnt Signaling Pathways that Regulate Epithelial-Mesenchymal Transition. Cancer Research, Vol. 70, Issue 17, pp. 6715-6724, 2010.
 ○ S.-Y. Shin*, O. Rath*(*Co-first author), S.-M. Choo, F. Fee, B. McFerran, W. Kolch, and K.-H. Cho, Positive and negative feedback regulations coordinate the dynamic behavior of the Ras/Raf/MEK/ERK signal transduction pathway. Journal of Cell Science, Vol. 122, Issue 3, pp. 425-435, 2009 (Featured Cover paper).
 ○ S.-Y. Shin, J. M. Yang, S.-M. Choo, K.-S. Kwon, and K.-H. Cho, System-Level Investigation into the Regulatory Mechanism of the Calcineurin/NFAT Signaling Pathway. Cellular Signalling, Vol. 20, Issue. 6, pp. 1117-1124, 2008

 

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2010. 12. 27. 19:49 대덕밸리과학소식/KAIST

심근비대증은 다양한 병인에 의해 심근세포가 비대해지는 병리학적 현상으로써, 심부전증과 부정맥 등을 수반하는 주요 심장질환입니다.

칼시뉴린-엔팻(calcineurin-NFAT) 신호전달경로는 이러한 심근비대증의 유발에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

하지만 이 신호전달 경로의 주요 조절단백질로 알려진 알캔(RCAN1)의 기능에 대해 많은 논쟁이 이어져 왔고, 그 구체적인 조절메커니즘이 밝혀지지 않았습니다.

지금까지 많은 연구에서 알캔의 상반된 신호조절 역할이 보고돼, 학계에서는  과연 무엇이 진실인가에 관한 논쟁이 이어졌었습니다.

또 어떻게 동일한 분자가 그와 같이 서로 다른 기능을 보이는 것인지, 이를 유발하는 근본적인 메커니즘은 과연 무엇인지 등이 모두 수수께끼로 남아 있었습니다.

KAIST 바이오및뇌공학과 조광현 교수팀과 생명과학과 허원도 교수팀이 시스템생물학 융합연구를 통해 심장질환 원인신호전달 경로의 숨겨진 메커니즘을 규명했습니다.

조광현 교수

허원도 교수

KAIST 조광현 교수 융합연구팀은 이러한 복잡한 현상에 대해 수학 모델링과 대규모 컴퓨터시뮬레이션, 그리고 단일세포 분자 이미징 기술을 동원한 시스템생물학 융합연구를 통해 어크(ERK)와 지에스케이(GSK3)로 구성된 스위칭 회로가 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로를 조절한다는 것을 새롭게 규명했습니다.

특히 이번 연구에서는 알캔이 세포내 농도가 낮을 때 칼시뉴린(calcineurin)의 기능을 저해하는 억제자로서 기능하지만, 그 농도가 증가하면 어크와 지에스케이에 의한 크로스토크를 통해 칼시뉴린 신호를 오히려 증가시키는 촉진자로서 기능 하도록 세포내 조절회로가 진화적으로 설계되어 있음을 최초로 밝혀냈습니다.

이번 연구를 통해 학계의 이러한 오랜 질문에 대한 해답이 제시됐으며, 알캔과 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로의 근원적인 조절메커니즘이 시스템차원에서 최초로 규명됨으로써, 앞으로 이를 표적으로 하는 신약개발 및 관련 심장질환 응용연구의 중요한 발판을 마련하게 되었습니다.

또 기존의 실험적 접근만으로는 해결할 수 없는 복잡한 생명현상을 대상으로 IT와 BT의 융합연구인 생체시스템모델링 및 바이오시뮬레이션 연구를 통해 새로운 해결책을 찾을 수 있는 가능성을 제시했습니다.



단일세포 분자이미징 실험을 통해 피아이쓰리케이(PI3K)에 의해 지에스케이가 핵 밖으로 방출되고, 이로 인해 알캔의 조절역할은 신호의 억제자에서 촉진자로 전환됨.



칼시뉴린-엔팻 신호전달네트워크에 대한 미분방정식 모형.




대규모 컴퓨터시뮬레이션과 실험적 검증을 통해 알캔의 조절기능이 반응시간과 농도에 따라 변화됨을 규명.




어크와 지에스케이로 구성된 스위칭 회로가 칼시뉴린-엔팻 신호전달경로를 조절한다는 것을 규명.




  용  어  설  명


○ 칼시뉴린(calcineurin)
     : 칼슘이온에 의해 활성화되는 단백질로서 엔팻을 탈인산화시키는 단백질. 
 
○ 앤팻(NFAT)
     : 전사인자로서 심근비대증의 발생에 중요한 역할을 하는 단백질.

○ 알캔(RCAN1)
     : 칼시뉴린의 기능을 조절하는 단백질로서 병리학적 심근비대증의 발생에          중요한 역할을 함.

○ 어크(ERK)
     : 세포의 유사분열 신호를 전달하는 단백질

○ 지에스케이(GSK3)
     : 세포의 유사분열 및 생존과 관련된 신호를 전달하는 단백질. 

○ 크로스토크
     : 두 신호전달경로 사이의 예측되지 않은 신호매개 

○ 단일세포 분자이미징기술
     : 단일세포내의 분자 발현을 현미경으로 관측 분석하는 기술



 

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