우리얘기

노화는 기억력 감소 및 운동 능력 퇴행 등의 기능적인 면에서의 퇴화를 동반한다.
노화는 그 자체로 암, 당뇨병, 대사성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴화질병의 위험 인자의 역할을 하게 된다. 모든 생명체가 겪게 되는 노화를 지연시키기 위한 많은 노력이 이뤄져 왔으며 그 동안 가장 효과를 보이는 것으로 알려진 방법은 소식을 통한 칼로리 제한 기법 및 운동을 통한 방법이다.
하지만 사람의 경우 변인 통제 및 지속성에 어려움이 있기에 소식 및 운동 기전의 이해를 통해 효과를 모사하는 약물을 개발하고자 하는 노력들이 이뤄지고 있다.

노화가 진행되는 동안 세포내의 NAD+/NADH 비율이 제대로 조절되지 못하고 소식을 하는 경우 이 비율이 증가한다는 것이 알려져 있다.
이러한 NAD 에너지 대사에 관여하고 있는 효소 중 한 가지가 NQO1 (NADH:quinone oxidoreductase1)이며 quinone(CoQ, lapachone...)구조를 가지고 있는 물질들을 기질로 사용한다.
기존 연구결과에서 NQO1이 효모(yeast)와 같은 비포유류 개체에서 수명연장의 효과에 관여하고 있음을 밝힌 논문도 있다. 신체 내에서 만들어지는 NQO1의 기질인 CoQ의 경우 NQO1 뿐 아니라 다른 여러 효소의 기질로 사용되며 나이가 듦에 따라 그 양이 줄어든다.
본 실험에서는 NQO1에 특이적으로 작용하는 베타 라파촌(beta lapachone)물질을 포유류인 생쥐 모델에서 섭취시켜 NQO1 효소가 NADH를 NAD+로 전환 감소시킨 결과 노화 생쥐의 수명 및 운동, 지능 능력에서 어떤 효과를 보이는지를 확인하였다.

  태어난 지 13개월 된 생쥐들을 대조군, 소식 그룹, 베타 라파촌 투여 그룹으로 나누어 실험을 진행하였으며 투여 후 소식 그룹과 함께 베타 라파촌 그룹의 경우 몸무게가 감소하는 효과를 보인다.
먹는 양에 있어서는 대조군과 차이가 없기에 에너지 대사 과정과 관련하여 어떤 변화가 있는지 살펴본 결과 베타 라파촌 그룹의 경우 우선 기초 대사량(EE, energy expenditure)이 증가되어 있음을 확인하였다.
또한 베타 라파촌을 일시적으로 투여하면 체온 상승의 효과도 있음을 관찰할 수 있었다. 이러한 결과는 기존에 NAD 대사 과정이 대사량을 조절한다는 연구결과와 일치하는 결과이다.

 베타 라파촌 투여 효과를 행동학적 실험 결과들로 살펴본 결과 투여 3개월 후부터 다른 그룹에 비해서 운동 능력(rota-rod, pole test, grip test)이 향상되어 있음을 확인하였고 인지 능력(fear conditioning)을 확인하는 실험에서도 효과를 볼 수 있었다.
그 다음으로 운동과 인지 능력에 관련되어 있는 근육 및 뇌 조직에서 나타나는 변화들을 전자 현미경 (Electron microscopy)을 통해 살펴보았다. 세포 내에서 에너지 대사과정에 중요한 역할을 하는 소기관인 미토콘드리아가 소식 및 베타 라파촌 그룹에서 그 구조가 잘 유지되어 규칙적으로 배열되어 있으며 뇌조직에서는 기억력에 관여하는 수상돌기가시(dendritic synapse)가 증가되어 있다.  
 
  마이크로어레이(microarray)를 통해 베타 라파촌이 생체 내에서 변화시키는 생물학적 과정들을 살펴본 결과 소식과 유사한 방향성을 가지고 있음을 알 수 있었다.
또한 최종적으로 생존 곡선을 비교한 결과 소식 및 베타 라파촌 그룹이 대조군 그룹에 비하여 오랜 기간 생존함을 확인하였다. 

  위의 결과들을 통해 노화 과정에서의 NAD 대사의 중요성과 베타 라파촌을 이용한 NAD 대사 조절이 포유류에서도 노화 진행을 지연시키는데 효과를 나타냄을 보였다.
소식의 효과를 모사하는 이러한 약물들의 발견을 통해 실제 소식 및 운동을 하기 어려운 사람들도 노화 지연 및 암, 알츠하이머병과 같은 노인성 질환을 예방하는데 있어서 중요한 기여를 하게 될 것으로 기대된다.

<김대수 교수>

4. 주요연구업적
1. Won, H., Lee, H-R., Gee, HY., Mah, W., Kim, J-I., Lee, J.m, Ha, S., Chung, C., Jung, ES., Cho, YS., Park, S-G., Lee, J-S., Lee, K., Kim D., Bae, YC., Kaang, B-K., Lee, MG., Kim E. (2012). Autistic-like social behaviour in Shank2-mutant mice improved by restoring NMDA receptor function. Nature 486(7402):261-5.

2. Kim, J., Woo, J., Park, YG., Chae, S., Jo, S., Choi, JW., Jun, HY., Yeom, YI., Park, SH., Kim, KH., Shin, HS., Kim, D. (2011). Thalamic T-Type Ca2+ Channels Mediate Frontal Lobe Dysfunctions Caused by a Hypoxia-Like Damage in the Prefrontal Cortex.  Journal of Neuroscience. 16;31(11):4063-4073.

3. Won, H., Mah, W., Kim, E., Kim, JW., Hahm, EK., Kim, MH., Cho, S., Kim, J., Jang, H., Cho, SC., Kim, BN., Shin, MS., Seo, J., Jeong, J., Choi, SY., Kim, D., Kang, C., Kim, E. (2011). GIT1 is associated with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and ADHD-like behaviors in mice." Nature medicine. 17, 566?572.

4. Park, YG., Park, HY., Lee, CJ., Choi, S., Jo, S., Choi, H., Kim, YH., Shin, HS., Llinas, RR., Kim, D. (2010). CaV3.1 is a tremor rhythm pacemaker in the inferior olive. Proc Natl Acad Sci USA, 8;107(23):10731-6.