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그동안 신경모세포종을 일으키는 발암 유전자로 MYCN와 ALK 돌연변이 유전자가 중요한 인자로 알려졌지만, 암이 발생하는 기작이나 두 유전자 간의 상호작용에 대해서는 많은 부분이 밝혀지지 않았습니다.

한국생명공학연구원 노화과학연구센터 이정수 박사가 미국 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)와 공동으로 소아암의 일종인 신경모세포종에서 두 개의 발암 유전자의 상호작용을 통해 암이 발생되는 과정을 밝혀냈습니다.

연구팀은 모델동물인 제브라피시를 활용해 MYCN 유전자가 비정상으로 증폭되면서 신경모세포가 암세포로 발전하는 과정에서 ALK 돌연변이 유전자가 작용하여 암의 발생을 촉진시키는 과정을 새롭게 규명했습니다.

연구팀은 우선 제브라피시에서 MYCN 유전자만을 교감신경계 특이적으로 과량 발현시켜 제브라피시의 교감신경계 신경모세포가 비정상적으로 증식하다가 특정 시기에 도달하면 다수의 신경모세포가 죽어 버리는 현상을 확인했습니다.

MYCN 증폭과 ALK 돌연변이간의 상승작용에 의한 신경모세포종의 형성과정 모식도

또 ALK 돌연변이 유전자만을 발현시킨 경우에는 신경모세포의 비정상적인 증식이 일어나지 않아 암세포로 발전하지 않은 사실도 밝혀냈습니다.

반면 MYCN 유전자와 ALK 돌연변이 유전자를 동시에 발현시킨 결과 MYCN 유전자만 발현된 경우보다 암 발생의 빈도가 약 3배 (55.6% vs 17.3%) 증가했습니다.

암의 발생시기도 ALK와 MYCN 유전자가 같이 발현되는 경우 MYCN 유전자만 발현될 경우에 비해 약 6~8주 이상 빨리 발병하는 결과를 보였습니다.

이러한 결과의 원인으로 MYCN 유전자에 의해 암 발생 과정 중 나타나는 신경모세포의 죽음을 돌연변이 ALK 유전자가 저해함으로써 암의 발생시기와 빈도를 증가시킨다는 사실이 확인됐습니다.

 

(A) MYCN 과발현에 의하여 신경모세포종이 발병한 형광단백질로 표지 형질전환 제브라피시 (화살표). DβH: 대조군, MYCN: MYCN 과발현 제브라피시
(B) 신경모세포종의 조직학적 분석. MYCN 과발현 제브라피시는 전형적인 신경모세포종의 조직학적 특징 (과염색성의 핵을 지니면서 작고 둥근 형태의 미분화 신경세포들)을 지닌 암을 발병함. SCG: Superior Cervical Ganglia (상경신경절), IRG: Interrenal gland (간신선).
※ Cancer Cell, 21(3):325-326 인용

시간에 따른 MYCN 과발현과 돌연변이 ALK의 상승작용에 의한 신경모세포종의 발병 빈도.
6개월을 추적하여 관찰한 결과, MYCN을 과발현시킨 제브라피시에서는 약 13~15주경에서부터 암이 발병되어 6개월 후 약 17%의 발병률을 보이는 반면, ALK 돌연변이가 MYCN과 같이 발현되는 경우 약 7~9주경에서부터 발병이 관찰되며 6개월후 발병률 또한 약 55%정도로 증가함. ALK 돌연변이만을 발현시킨 경우에는 암의 발병이 관찰되지 않음.
※ Cancer Cell, 21(3):325-326 인용

 

이번 연구 결과는 신경모세포종의 진단이나 치료에 암 유전자 변이에 따른 맞춤 치료를 위한 중요 단서를 제공하고 있습니다.

특히 증폭된 MYCN 유전자와 ALK 돌연변이 유전자를 같이 갖고 있는 신경모세포종의 치료에 있어서 ALK 유전자를 저해하는 치료물질을 활용해 암을 치료할 수 있는 가능성을 제시하고 있습니다.

이번 연구결과는 종양학 분야의 세계적 권위지인 'Cancer Cell'지 10주년 기념호에 3월 19일자로 발표됐습니다.
(논문명 : Activated ALK Collaborates with MYCN in Neuroblastoma Pathogenesis)


 

 용  어  설  명

신경모세포종 (Neuroblastoma) :
소아기에서 암과 관련된 사망의 약 10%를 차지하는 소아암(pediatric cancer)의 일종으로서, 발생 중의 교감신경계에서 발병하는 것으로 알려져 있으며, 미국의 경우 한 해 약 700여명의 신경모세포종 환자가 새롭게 발생하는 것으로 보고되고 있다.

신경모세포 (Neuroblast) :
신경계에서 세포분열을 통해 신경세포를 생산할 수 있는 전구체 세포

MYCN : 
전사인자인 MYC 단백질 중 신경계 특이적 인자로서, 특히 신경모세포종에서의 증폭이 빈번하게 관찰되며 나쁜 예후에 중요한 마커로 사용된다.

ALK (Anaplastic lymphoma kinase) :
세포의 신호수용체 중 하나로서, 림프종, 비소세포성 폐암, 신경모세포종 등에서 유전자 이상이 발견된다. ALK의 저해제로 개발된 화이자사에서 crizotinib (상품명 Xalkori)의 경우 현재 임상실험이 진행 중이며 폐암 치료에 효과가 있는 것으로 보고되었다.

제브라피시 :
경골어류 중 하나인 제브라피시는 담수에 서식하는 관상용 물고기로서, 1980년 초 실험용 동물로 도입이 되었다. 많은 자손의 개체수, 빠른 초기 발생, 투명한 몸체, 실험조작의 용이성, 다양한 종류의 돌연변이체와 형질전환체, 사람과의 높은 유전학적 유사성 등의 장점으로 인해 최근 들어 마우스와 더불어 실험용 척추동물로서 많이 사용되고 있다.

교감신경계 (sympathetic nervous system) :
부교감신경계와 함께 자율신경계를 이루는 신경계로서, 맥박 증가, 혈압 상승 등의 '싸움'을 준비하는 긴장상태를 유지시켜주는 기능을 담당한다.

Cancer Cel :
미국 Cell Press에서 발행되는 Cell 자매지로서, 종양학 분야에서 세계 최고 권위의 과학잡지 (IF값 26.925)

 

<이정수 박사>

1972년생

 주요 학력
  1991~1995   연세대학교 생물학 (학사)
  1995~1997   연세대학교 생물학 (석사)
  1998~2004   미국 유타주립대학교 (박사)

 

주요 경력
 2004~2010   Dana-Farber Cancer Institute, 박사후 연구원
 2010~현재   한국생명공학연구원, 선임연구원   

연구분야
 ㅇ 신경계 발생 및 혈관계 발생
 ㅇ 신경유도물질의 암 발생 기전 연구
 ㅇ 신경유래 유전자의 대사 조절 기전 연구

주요 연구업적

○ Lee JS, Sophia von der Hardt, Melissa A. Rusch, Sally E. Stringer, Heather L. Stickney, William S. Talbot, Robert Geisler, Christiane N?sslein-Volhard, Scott B. Selleck, Chi-Bin Chien, Henry Roehl. (2004) Neuron. 44:947-60 "Axon sorting in the optic tract requires HSPG synthesis by ext2/dackel and extl3/boxer"

○ Lee JS, Chien CB (2004) Nature Reviews Genetics. 5: 923-935
"When sugars guide axons: insights from heparan sulphate proteoglycan mutants."

○ Padmanabhan A*, Lee JS*, Ismat FA, Lu MM, Lawson ND, Kanki JP, Look AT, Epstein JA. (2009) Proceedings of the National Academy of Sciences. 106: 22305-10
"Cardiac and vascular functions of the zebrafish orthologues of the type I Neurofibromatosis gene NFI."
(* Co-first authors)

○ Lee JS*, Arun Padmanabhan*, Jimann Shin, Feng Guo, Shizhen Zhu, Jonathan A. Epstein, John Kanki, Thomas Look. (2010) Human Molecular Genetics, 19: 4643-4653.
 "Proliferation and migration of oligodendrocyte progenitor cells are regulated by the zebrafish orthologues of the NF1 tumor suppressor gene" (* Co-first authors).

○ Zhu S*, Lee JS*, Guo F, Shin J, Perez-Atayde AR, Kutok JL, Rodig SJ, Neuberg DS, Helman D, Feng H, Stewart RA, Wang W, George RE, Kanki JP, Look AT. (2012) Cancer Cell. 2012 21(3):362-73. "Activated ALK Collaborates with MYCN in Neuroblastoma Pathogenesis". (* Co-first authors)


 

posted by 글쓴이 과학이야기

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