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위암은 한국인에게 발생하는 주요 암의 하나로, 헬리코박터균은 위암 발생의 주요 원인으로 지목되고 있습니다.

헬리코박터균은 위벽에 만성위염을 유발하여 위암을 진행시키는 것으로 알려졌지만, 그 명확한 기전은 밝혀지지 않은 상태입니다.

헬리코박터균이 원인이 되는 위암을 VDUP1(Vitamin D Upregulated Protein 1) 유전자가 억제한다는 연구 결과가 나왔습니다.

한국생명공학연구원 김형진 박사팀은 헬리코박터균에 의해 위암이 발생한 동물모델을 이용하여 위암 발생 기간 동안 VDUP1 유전자의 역할을 규명하고, 해당 유전자가 결핍되면 종양발생이 증가한다는 사실을 확인했습니다.

연구팀은 정상 실험쥐와 VDUP1 유전자를 제거한 실험쥐를 대상으로 암 발생 유도물질을 투여한 후 헬리코박터균을 감염시켰을 때, 정상 실험쥐에 비하여 VDUP1 유전자가 제거된 쥐에서 위암 발생이 증가함을 밝혔냈습니다.

또한 VDUP1 유전자를 과 발현 처리하였을 때 염증성 물질(TNFα, NF-kB 및 COX2 등)의 발현이 억제되어 위암 발생이 감소한다는 것을 규명했습니다.

이번 연구결과는 앞으로 위암발생과 진행단계 예측 및 적절한 치료법 선택에 있어 위암 환자의 VDUP1 유전자 분석이 유용할 것임을 의미하는 것으로, 위암 예방 및 치료제 개발에 활용될 수 있을 전망입니다.

이번 연구는 생명연 김형진 박사, 권효정 박사와 함께 서울대 김대용 교수팀의 공동연구로 진행됐습니다.

연구결과는 위장관 연구분야에서 세계 최고 권위를 자랑하는 'Gut'지 2012년 1월호에 발표됐고, 주목받는 논문으로써 해설이 붙여졌습니다.
(논문명: Vitamin D₃upregulated protein 1 deficiency promotes N-methyl-N -nitrosourea and Helicobacter pylori-induced gastric carcinogenesis in mice)

VDUP1유전자가 결핍되어 있는 마우스(VDUP1 KO)와 그렇지 않은 정상마우스(WT)에서 헬리코박터균의 감염으로 발생되는 위암 병변비교결과: VDUP1결핍마우스에서 더 진행된 단계의 종양형태를 보임.

 

 용 어 설 명

VDUP1 : 
VDUP1 (Vitamin D3 upregulated protein 1) 유전자 :  비타민 D를 처리한 세포에서 발현이 유발되는 유전자로 처음 알려졌으며, 세포분열주기를 방해하는 자극에서 발현되고, 과발현 되면 종양세포의 성장을 억제하는 것으로 알려져 있음

APOPTOSIS :
특정한 세포내 기전을 이용하여 세포자신을 죽이는 세포사망의 한 형태 

NF-kB :
NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells): DNA전사를 조절하는 단백질 복합체로서 대부분의 동물세포에서 발견되며, 다양한 스트레스성 자극을 받아 나타나는 세포의 반응과 관련되어 있으며, 특히 감염에 대한 면역반응을 조절하는 핵심 역할을 담당하고 있음.  

TNFα :
TNFα (tumor necrosis factor-alpha): 전신성 염증과 관련되어 있는 싸이토카인으로서 면역세포의 조절이 주요 역할이며, 세포의 apopotosis를 유발하는 등 다양한 반응을 유발하는 것으로 알려져 있음.

COX2 :
COX2 (Cyclooxygenase-2): Arachidonic acid를 prostaglandin으로 전환하는 효소

<연 구 개 요>

위암은 전세계적으로 가장 빈발하는 악성종양 중의 하나로, 특히 한국을 비롯한 동아시아에서 높은 비율로 발생하고 있다.
위암의 발생에는 다양한 인자가 관여되어 있다고 알려져 있으며, 그 중에서 헬리코박터균의 감염은 주요 위험인자로 알려져 있다.
헬리코박터균은 만성위염증을 유발하고, 만성위축성위염, 장관성이형성 등의 과정을 거쳐서 위종양으로 진행한다. 

NF-kB는 세포증식, apoptosis, innate immunity 및 염증반응에 관련되어 있는 유전자들을 조절하는 핵심역할을 수행하는 전사인자패밀리에 속하는 유전자이다.
사람의 위암발생에서는, 위암발생 초기 단계에 NF-kB가 지속적으로 활성화되는 것이 악성종양으로 진행하는데에 핵심적인 역할을 하고 있다.
헬리코박터균은 TLR 또는 TNFα를 포함한 싸이토카인 등의 염증성 신호전달체계를 자극하여 NF-kB 경로를 활성화시키게 되는데, 이 경로는 COX2와 같은 표적유전자의 발현을 유발하게 된다.
위암발생에 있어서 COX2의 상세한 역할은 잘 알려져 있지 않지만 COX2가 과발현되는 것이 세포증식의 촉진, apoptosis(세포자살) 억제, 혈관생성 유도 등과 밀접하게 관련되어 있다.
사람의 암세포주를 이용한 실험에서 비스테로이드성 항염증제 등으로 COX2를 특이적으로 억제하면 세포증식이 억제되고 apoptosis가 유도된다. 또한 COX2를 특이적으로 억제하는 약제들도 위암 발생을 효과적으로 억제한다.

VDUP1은 46-kDa의 단백질로서 비타민 D을 처리한 HL-60세포에서 특이하게 발현되는 것으로 동정되었는데, 세포분열주기를 방해하는 성장억제자극으로도 발현되며, VDUP1을 과발현시키면 세포분열주기의 진행을 억제하여 종양세포의 성장을 억제한다.
특히, VDUP1은 cyclin A2의 전사를 조절하기도 하며, 세포분열주기에 중요한 여러 가지 신호전달 유전자의 발현 조절에도 관여한다. 주목할 점은 실험쥐에서 VDUP1 유전자를 제거하면 간암의 발생이 증가한다.
사람에서는 몇몇 종류의 종양조직에서 VDUP1 유전자의 발현이 감소되어 있다.
 
최근 VDUP1의 mRNA수준이 위암조직에서 주변정상조직에서보다 현저하게 낮아지며, VDUP1의 발현이 낮은 것이 나쁜 예후와 관련되어 있다는 것이 알려졌다.
그러나 사람에서 위암의 병리발생에 있어서 VDUP1의 역할과 종양 발생에 있어서의 정확한 기전은 알려진 바가 없다.
본 연구에서는 잘 알려진 헬리코박터균에 의한 위암모델을 이용하여 위종양 발생 동안의 VDUP1의 역할을 규명하였으며, VDUP1이 결핍되면 세포의 turnover에 영향을 줌으로써 위 종양발생의 정도를 증대시킨다는 것을 규명하였다.

위암환자의 조직에서 VDUP1의 발현 비교: 종양조직(우)에서 비종양성조직(좌)보다 VDUP1의 발현이 현저히 감소된 것을 보여주고 있음.


<김형진 박사>

1. 인적사항                          
 ○ 성 명 : 김형진(53세)                             
 ○ 소 속 : 한국생명공학연구원 의생명마우스센터
 
2. 학력사항
  1978.3 - 1982.2  서울대학교 수의학과 학사   
  1982.3 - 2084.2 서울대학교 수의공중보건학 석사  
  1985.3 - 1991.2 서울대학교 수의공중보건학 박사 
    
3. 경력사항 
  1983.2 - 1984.3   한국과학기술원 생물공학연구부 연구원
  1984.4 - 2000.3   한국화학연구소 안전성연구센터 선임/책임연구원
  2000.3 - 현재     한국생명공학연구원 책임연구원
                   바이오의약인프라사업부장(현)

4. 주요성과 
1. Hyo-Jung Kwon, Young-Suk Won, Ki-Taek Nam, Yeo-Dae Yoon, Hyang Jee, Won-Kee Yoon, Ki-Hoan Nam, Jong-Soon Kang, Sang-Uk Han, In-Pyo Choi, Dae-Yong Kim and Hyoung-Chin Kim, "Vitamin D3 upregulated protein 1 deficiency promotes N-methyl-N-nitrosourea and Helicobacter pylori-induced gastric carcinogenesis in mice", GUT, 61,1(53-63) (2012).
2. Hyo-Jung Kwon, Young-Suk Won, Yeo-Dae Yoon, Won-Kee Yoon, Ki-Hoan Nam, In-Pyo Choi, Dae-Yong Kim, and Hyoung-Chin Kim "Vitamin D3 up-regulated protein 1 deficiency accelerates liver regeneration after partial hepatectomy in mice", Journal of Hepatology 54(1168-1176) (2011)
3. Hyo-Jung Kwon, Young-Suk Won, Hyun-Woo Suh, Jun-Ho Jeon, Yan Shao, Suk-Ran Yoon, Jin-Woong Chung, Tae-Don Kim, Hwan-Mook Kim, Ki-Hoan Nam, Won-Kee Yoon, Dae-Ghon Kim, Jeong-Hwan Kim, Young-Sung Kim, Dae-Yong Kim, Hyoung-Chin Kim and Inpyo Choi , "Vitamin D3 Upregulated Protein 1 Suppresses TNF-a?-Induced NF-kB Activation in Hepatocarcinogenesis", The Journal of Immunology, 185(3980-3989), (2010)
4. Hyo-Jung Kwon, Jong-Hwan Lim, Jong-Tak Han, Sae-Bhom Lee, Won-Kee Yoon, Ki-Hoan Nam, In-Pyo Choi, Dae-Yong Kim, Young-Suk Won and Hyoung-Chin Kim ,"The role of Vitamin D3 upregulated protein 1 in


posted by 글쓴이 과학이야기

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