블로그 이미지
과학이야기
최신 과학기술 동향

calendar

      1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 11
12 13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25
26 27 28 29 30    

Notice

Recent Comment

Archive

HAUSP 효소와 펩타이드 vif1과 vif2의 복합체 입체구조

일반적으로 항암치료는 p53이라는 암발생 억제 단백질의 발현을 통해 진행됩니다.


이 단백질이 분해되지 않고 오랫동안 기능을 유지해야 항암효과를 극대화 할 수 있습니다.

p53은 단백질 분해억제 효소(HAUSP)와 단백질 분해 유도 효소(MDM2)에 의해 조절되는데, 두 효소를 적절히 조절할 수 있는 물질을 개발하는 것이 이 분야 연구의 핵심과제입니다.

한국생명공학연구원 김명희 박사팀이 암발생 억제기능을 수행하는 단백질 p53을 안정화 시키는 물질을 발견해 신규 항암치료제 개발의 발판을 마련했습니다.


연구팀은 포항방사광가속기의 빔라인을 이용하여 HAUSP 효소와 바이러스 단백질의 복합체 입체구조를 규명함으써 바이러스에서 유래한 펩타이드 vif1과 vif2가 HAUSP 효소의 기능을 억제, 결과적으로 p53 암억제 단백질을 안정화시킨 다는 것을 확인했습니다.

펩타이드는 아미노산의 중합체로, 일반적으로 소수의 아미노산이 연결된 형태를 펩타이드라 부르고, 많은 아미노산이 연결되면 단백질이라고 합니다.

연구진은 각각의 vif1, vif2 펩타이드를 낮은 농도로 암을 유발시킨 쥐에 처리했을 때 암세포의 사멸을 유도함을 확인했습니다.

암을 유도한 쥐에 대한 vif1, vif2 펩타이드의 암억제 효과

특히 기존 MDM2의 기능을 억제하여 p53을 안정화 시키는 기작의 항암치료제인 Nutlin-3a 보다 더 강한 잠재성을 지니고 있음을 증명했습니다.

HAUSP는 중요 항암치료제의 표적단백질로서, HAUSP와 이의 기능을 제어할 수 있는 펩타이드의 발견은 매우 의미 있는 결과입니다.

특히, 현재 미국에서 임상 개발중인 p53의 안정화 항암치료제인 Nutlin-3a 보다 더 강력한 잠재성을 지니고 있어 새로운 항암치료제를 제시했습니다.

MDM2에 의한 p53의 분해 (왼쪽)와 vif1, vif2 펩타이드에 의한 p53의 안정화 (오른쪽)

이번 연구는 한국생명공학연구원 김명희 박사팀과 미국 서던 캘리포니아 대학교(University of Southern California)의 정재웅 교수팀과의 국제 공동연구를 통해 수행되었습니다.

이번 연구결과는 구조생물학 연구 분야의 세계 최고 권위의 학술저널인 'Nature Structural and Molecular Biology(IF=13.7)'지 11월 온라인판에 발표되었고, 미국 특허 가출원도 완료했습니다.

 용  어  설  명

HAUSP :
Herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease (HAUSP) 또는 Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7)로 알려져 있는 효소.
 이 효소의 탈유비퀴틴화 활성은 유비퀴틴 결합과정 (유비퀴틴화)의 반대로 작용하여 유비퀴틴화된 기질단백질을 안정화시킨다.
p53 단백질은 DNA 손상과 같은 스트레스에 대해 세포성장 억제와 세포사를 유도하는 발암 억제단백질로 세포내 p53 수준은 p53으로부터 유비퀴틴을 제거하는 HAUSP와 p53에 유비퀴틴을 결합시키는 MDM2 유비퀴틴 접합효소에 의해 조절된다.
즉, HAUSP는 p53의 유비퀴틴을 제거하고 안정화 시키는 효소이다. 장상적인 상태에서 HAUSP는 p53보다 MDM2와 강하게 결합하여 MDM2를 안정화시킴으로써 p53의 수준을 낮게 유지한다. 
  
유비퀴틴(Ubiquitin) : 
76개의 아미노산으로 구성되어 있는 단백질이다.
알려진 주요 기능은, 유비퀴틴이 다른 단백질에 결합함으로써 단백질의 분해를 촉진하는 것이었다.
그러나 최근 들어 유비퀴틴의 다른 기능들이 밝혀지고 있다.

KSHV :
Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV)는 암발생 바이러스로 기회감염 병원체(opportunistic pathogen)로 분류된다.
그 이유는 정상적인 면역 기능을 갖고 있는 사람에게는 질병을 야기하지 않지만 HIV(human immunodeficience virus)에 감염되어 면역계 기능이 약화되거나 장기 이식 수술 후 면역억제제 복용으로 면역계 기능이 취약한 사람들에게 질병을 야기할 수 있기 때문이다.
KSHV에 의해 발병하는 대표적인 암으로는 에이즈 환자에게서 가장 흔하게 발병되는 카포시육종과 같은 악성 피부암이 등이 알려져 있다.

vIRF4 :
KSHV의 바이러스 인터페론 조절인자 (viral interferon regulatory factor) 중 하나로 주로 숙주의 인터페론-매개 선천성 면역을 저해하는 것으로 알려졌다.

p53 :
p53 단백질은 전사인자 (transcription factor)로서 세포의 사멸에 관여하는 유전자의 발현을 조절하여 암 세포와 같은 비정상적인 세포의 발생을 효과적으로 차단함으로써 암 발생 억제 기능을 수행한다.
정상세포에서 p53의 세포사멸조절 활성은 엄격하게 통제되고 있다.
p53 기능의 소실은 종양발생의 중요한 단계로 50% 이상의 암환자가 p53의 기능 이상이 있는 것으로 알려져 있다.

MDM2 :
p53의 세포내 주준을 조절하는 단백질로 p53을 유비퀴틴화 할뿐만 아니라, 스스로를 유비퀴틴화(self-ubiquitination) 하기도 한다.
세포내에 p53이 많을 경우 MDM2의 발현이 증가되고 증가된 MDM2는 p53의 유비키틴화를 촉진하여 분해시키므로 p53과 MDM2는 자동조절경로 (MDM2-p53 autoregulatory loop)를 통하여 세포내에서 서로의 농도를 조절한다. MDM2-p53의 세포내 밸런스의 파괴는 세포의 비정상화 또는 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 실제로 암세포에서 MDM2의 발현이 높다고 보고되었다.

Nutlin-3a :
Nutlin-3는 MDM2에 결합해 MDM2와 p53 단백질 간 결합을 저해하는 소형분자 화합물로서 고형암 등의 치료를 위해 현재 임상에서 개발 중인 항암 약물이다.

posted by 글쓴이 과학이야기

댓글을 달아 주세요