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대덕밸리과학소식/한국연구재단

기억력과 학습능력에 관여하는 물질은?

면역과 심혈관계 질환 치료제의 주요 타깃인 인산화 효소(PI3K감마)가 기억력과 학습능력 등 인지기능의 유연성에도 관여한다는 새로운 사실이 밝혀졌습니다.

서울대 강봉균 교수팀은 세포 내 신호전달 체계에 중요한 기능을 하는 인산화 효소(PI3K감마)가 기억과 학습의 기초과정(해마의 장기 시냅스 저하현상)뿐만 아니라, 학습능력과 판단력 등(인지기능의 유연성)을 조절하는 데에도 중요한 역할을 한다는 사실을 규명했습니다.

여기서  해마(Hippocampus)는  대뇌의 양쪽 측두엽에 존재하는 것으로 일화나 의미 기억 등 인지기능을 담당하는 기관을 뜻합니다.

인산화 효소 PI3K의 한 종류인 PI3K감마(Phosphatidylinostol 3-kinase γ)는 지금까지 심혈관계와 면역계 등에서만 발현되는 것으로 알려지면서, 이 효소를 타깃으로 한 면역과 심혈관계 질환 치료제가 활발히 개발되어 왔습니다.

그러나 뇌를 포함한 신경계에서 PI3K감마의 기능에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았습니다.

이런 가운데 연구팀은 PI3K감마가 해마의 장기(Long-term) 시냅스저하현상(시냅스 가소성의 한 종류)과 인지기능의 유연성에 관여한다는 사실을 발견했습니다.

인지기능(인지행동)의 유연성이란, 자신이 처한 상황과 조건에 맞게 행동전략을 변경할 수 있는 능력(판단력 등)을 의미하는데, 과거 경험으로 학습된 기억과 의사결정에 얽매이지 않고 주변 환경의 변화에 따라 현재의 정보를 적극 이용하여 새로운 학습과 기억 및 의사결정을 하는 모든 인지능력을 의미합니다.

강 교수팀은 PI3K감마가 제거된 생쥐와 PI3K감마를 억제하는 약물을 이용한 전기생리학, 생화학 및 동물 행동실험을 통해 이를 입증했습니다.

1A: PI3K감마가 제거된 생쥐의 해마에서 장기 시냅스저하 현상(LTD)이 손상되어 있는 것을 관찰.
1B: 정상 쥐의 해마에 PI3K감마 억제약물(AS-605240)을 처리했을 때에도 장기 시냅스저하 현상이 손상되는 것을 확인함.
2A: PI3K감마가 제거된 생쥐의 경우 모리스 수중 미로(Morris water maze) 실험에서 안전도피대의 위치가 바뀌었을 때 바뀐 위치를 학습하는 능력이 떨어져 있는 것으로 나타남.
2B: PI3K감마가 제거된 생쥐의 경우 T자형 미로 실험에서 이전 보상물의 새로운 위치를 학습하는 능력이 정상쥐에 비해 떨어져 있는 것으로 나타남.

특히 이번 연구는 인지기능의 조절과 관련된 분자메커니즘에 대한 이해의 폭을 넓히는데 중요한 단초를 제공하였다는 점에서 의미가 큽니다.

연구팀은 PI3K감마가 제거되었거나 PI3K감마 억제제를 사용한 생쥐가 기억과 학습의 기초과정능력이 떨어진다는 사실(생쥐의 해마에서 장기 시냅스저하현상이 손상됨)을 발견했습니다.

또한 생화학적 실험에서는 PI3K감마 유전자가 제거된 생쥐에서 장기 시냅스저하 현상과 관련된 것으로 알려진 인산화효소(p38 MAPK)의 활성이 사라진 것을 확인하였고, 동물 행동실험에서는 PI3K감마가 제거된 생쥐의 학습능력과 판단력(인지행동의 유연성)이 감소되는 것을 발견했습니다.

아울러 PI3K감마 유전자가 제거된 생쥐 해마의 신경세포에 PI3K감마 단백질을 주입하면, 기억과 학습의 기초능력이 회복(손상되었던 장기 시냅스저하 현상이 정상으로 회복)된다는 사실도 확인했습니다.

강봉균 교수는 이번 연구로 치매환자의 기억력 및 학습인지능력 향상과 심리적 외상후스트레스성 장애(PTSD) 등 치료제 개발에 새로운 가능성을 제시한 것으로 자평했습니다.

이번 연구는 서울대 강봉균 교수와 김재익, 이혜련 박사과정생이 주도하고, 민주오 교수(서울대 WCU뇌인지과학과, Min Zhuo), 콜린그릿지 교수(서울대 WCU뇌인지과학과, Graham Collingridge) 및 김상정 교수(서울대 WCU뇌인지과학과)가 참여했습니다.

이번 연구결과는 세계 최고 권위의 과학전문지 '네이처'의 자매지인 'Nature Neuroscience'지에 온라인(10월 24일자)으로 게재되었습니다. 
(논문명 : PI3Kγ is required for NMDA receptor-dependent long-term depression and behavioral flexibility)


 용   어   설   명


인지기능의 유연성(Behavioral flexibility) :
개체가 과거 사건의 경험에 의해 학습된 기억 및 의사결정에 얽매이지 않고 주변 환경의 변화에 따른 현재의 정보들을 적극적으로 이용하여(정보의 갱신) 개체의 생존에 보다 이로운 새로운 학습과 기억, 그리고 의사결정을 이끌어내는 행동을 지칭함. 

해마(Hippocampus) : 
대뇌의 양쪽 측두엽에 존재하며 일화, 의미 기억 등을 포함한 광범위한 인지기능을 담당한다고 알려진 뇌 영역.

PI3Kγ(Phosphatidylinositol 3-kinase gamma) :
지질(lipid) 및 단백질 인산화효소로 알려져 있으며 인지질(phospholipid) 2차 전달자를 생성하는 기능을 하는 PI3K 종류 중 하나임. 면역계, 심혈관계, 그리고 신경계에 주로 분포하며 면역계, 심혈관계에서의 기능이 주로 알려져 있음.

장기 시냅스저하 (Long-term depression) :
시냅스에서의 신호전달 강도가 일정한 전기적, 화학적 자극에 의해 장기적으로 저하되는 현상을 말하며 장기시냅스 강화와 더불어 대표적인 시냅스가소성임. 학습과 기억이 일어날 때 뇌의 시냅스는 강화되거나 저하되어 기억이 뇌에 저장됨. 장기시냅스저하 현상은 시냅스에 존재하는 신경전달물질 수용체와 특수한 세포 신호전달 단백질들에 의해 일어나는 것으로 알려짐.