우리얘기

의약품 원료로 병원에서 사용되고 있는 기존의 항체는 치료제 뿐만 아니라 분석, 진단용 등 생명공학 및 의학 분야에서 광범위하게 활용되고 있습니다.

그러나 동물세포 배양을 포함해 복잡한 생산 공정으로 제조되기 때문에 1mg에 100만 원 달할 정도로 가격이 매우 비싸고, 이마저도 대부분의 항체는 이미 해외 선진국의 특허로 등록돼 있어 비싼 로열티를 지불해야 하는 실정입니다.

이 때문에 우리나라를 포함한 많은 국가에서 이미 특허가 만료된 항체 의약품을 복제하는 바이오시밀러를 개발하는데 집중할 수 밖에 없고, 따라서 단백질 신약개발 분야는 선진국에 비해 한참 뒤처지고 있습니다.

사람 항체의 구조. 분자량(150Kda)이 커서 세포내로 침투할 수 없으며 서로 뭉쳐 치는 경향이 커서 쉽게 활성을 잃는다. 그리고 항원과 결합하는 면적이 제한적이어서 결합 강도를 높이는 것과 합리적 설계가 매우 어려운 단점이 있다.

□ 의약품 원료로 사용되는 인간유래 항체를 대체할 수 있는 인공항체가 국내 최초로 개발됐습니다.

이에 따라 가격은 현재보다 1/100수준으로 저렴하면서도 개발기간은 기존 10년에서 5년 이내로 크게 단축될 전망입니다.

KAIST 생명과학과 김학성 교수와 바이오 및 뇌공학과 김동섭 교수는 공동 연구를 통해 항체가 아닌 단백질을 재설계해 대장균에서 대량생산할 수 있는 인공항체를 개발했습니다.

개발된 인공항체의 3차원 구조

이번에 개발된 인공항체는 항원과의 결합력, 생산성, 면역원성, 구조설계성 등이 용이해 장점만 갖춘 이상적인 단백질,  현재 치료제의 원료나 진단, 분석용으로 사용중인 항체를 그대로 대체 가능합니다.

이에 따라 세계시장 규모 192조 원에 이르는 단백질 의약품 분야에서 앞으로 순수 국내기술로 개발된 단백질 신약이 세계시장을 주도할 수 있을 것으로 기대받고 있습니다.

기존 항체 치료제의 한계를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 비항체 인공항체 단백질. 반복 모듈기반의 인공항체 단백질은 설계 및 구조 예측이 용이하고, 높은 안정성을 갖으며, 결합 면적 및 크기의 조절이 용이하다.

□ 연구팀은 먹장어나 칠성장어와 같은 무악류에 존재하는 단백질이 항체는 아니지만 항체처럼 면역작용을 한다는 사실에 착안했습니다.

이를 토대로 개발한 인공항체는 대장균에서 대량생산이 가능해 현재보다 1/100 수준의 싼 가격으로 만들 수 있으며, 모듈구조로 되어 있어 목적에 따라 자유롭게 구조 설계가 가능하기 때문에 단 5년 내에  단백질 신약으로 개발이 가능합니다.

연구팀이 개발한 인공항체가 질병유발 인자인 항원과 결합한 모습

또 단백질 신약개발에서 중요한 항원과의 결합력을 쉽게 조절할 수 있어 치료 효과가 높고 부작용이 적으며, 열과 pH에 대한 안정성도 높은 장점을 갖고 있습니다.

그러면서도 면역반응을 유도할 수 있는 면역원은 무시할 만한 수준으로 낮아 단백질 신약으로의 개발 가능성이 매우 높습니다.

연구팀이 개발한 인공항체 기술은 세포 분석을 통해 폐혈증과 관절염 치료제 후보군으로 효과를 입증했고, 곧 동물실험을 수행할 예정입니다.

이번 연구결과는 세계적 학술지인 미국국립과학원회보(PNAS) 2월 10 일자에 발표됐습니다.

 용  어  설  명

항원 :
체내에 유입된 외부 물질로 이물질로 인식되어 항체를 생성하는 면역 반응을 유발함

항체 :
항원에 특이적으로 결합하여 이를 제거하거나 무력화시키는 면역 관련 단백질

면역원성 :
사람이나 동물의 체내에 접종되었을 때, 면역 반응을 유발할 수 있는 항원으로서의 특성

바이오시밀러 :
치료 효능이 있는 항체나 호르몬 등을 의미하는 특허가 만료된 단백질 의약품의 복제약품

무악류 :
고생대 전기의 초기 어류로서 위, 아래 양 턱이 발달하지 않은 척추동물로 칠성장어와 먹장어가 대표적임

모듈구조 :
특정 단백질에서 반복적으로 존재하는 최소 구조적 단위인 모듈에 의해 형성되는 전체 단백질의 구조형태

대장균 :
사람이나 동물의 대장에 많이 서식하는 장 내 세균으로, 생명 공학에서는 단백질의 대량 생산에 주로 이용됨

◆신약재창출을 통해 세상에 나온 비아그라

최근 다국적 제약회사들은 신약개발을 위한 초기 투자비용이 증가하고 신약에 대한 안전성 심사기준이 강화됨에 따라 개발 단계의 후기에 실패하는 비중이 크게 늘어나 생산성과 수익성 악화를 겪고 있습니다.

이러한 위기를 극복하기 위해서는 저비용으로 짧은 기간에 약물을 개발할 수 있는 방법이 절실히 요구되며, 이러한 신약재창출 전략은 약물개발에 소요되는 시간과 비용을 줄이고 개발 성공 확률을 높일 수 있어 앞으로 신약개발의 대안이 될 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

신약재창출은 임상에서 실패한 약물 또는 시판 중인 기존 의약품을 재평가하고, 새로운 약효를 발굴하여 다른 질병의 치료제로 쓰고자 하는 시도를 말합니다.

일반적인 신약개발의 경우 임상과정을 거쳐 신약 승인까지 약 10년 이상의 기간과 10억 달러 이상의 자금이 소요되는 데 반해, 신약재창출의 경우 이미 전임상 또는 임상 초기 단계를 거친 약물이 대상이므로 초기 합성과 최적화 단계를 생략할 수 있고 기존의 임상 독성 자료도 이용할 수 있는 장점이 있습니다.  

전통적인 신약개발 과정(a)과 달리 신약재창출(b)의 경우 이미 전임상 및 임상 초기 단계를 거친 약물 및 후보물질을 대상으로 하므로 질환 표적과 후보물질의 발굴 및 최적화 단계를 생략할 수 있다 [Ashburn & Thor 2004 Nat. Rev. Drug Discov. 3, 673-683]. 따라서 약물 개발에 소요되는 비용과 시간을 줄이고 개발 성공 가능성을 높일 수 있는 장점이 있다.

구조 기반 신약재창출이란 질환 표적 단백질 간 구조적 유사성에 기초하여 기존 약물과 표적 단백질 간 새로운 교차결합(off-target binding)을 발굴하고 이로부터 기존 약물의 새로운 질환에 대한 치료 효능을 찾아내어 신약으로 개발하는 전략을 말한다.

본 연구에서는 단백질 복합체의 3차 구조 규명을 통해 MDM2 와 Bcl-2계 단백질이 p53 단백질을 결합하는 인식 기전이 매우 유사함을 발견하였다(A). 이를 근거로 하여 p53과 마찬가지로 p53 과 유사한 분자 구조를 가진 항암 약물 Nutlin-3가 여러 질환의 중요한 분자 표적으로 알려진 Bcl-2계 단백질에 교차결합한다는 사실을 규명하였다(B,C).

본 연구결과는 Nutlin-3라는 하나의 항암 약물이 MDM2 및 Bcl-2계 단백질과 결합하여 각각 핵에서의 p53 경로 및 미토콘드리아에서의 세포사멸 경로를 동시에 활성화시키는 분자 기전의 모델을 제시하였다. 이로부터 서로 상이한 항암 표적이 매개하는 두 개 이상의 암세포 생존 경로를 동시에 차단함으로써 항암 치료의 상승적 효과를 얻을 수 있다.