우리얘기

생존을 위해 전략적, 기능적으로 최적화된 자연 생태계의 동물과 곤충의 몸체들을 유심히 관찰하고, 이를 응용하는 것이 생체모사 공학입니다.

대표적으로 물에 젖지 않는 연꽃잎에 관한 연구나 잠자리의 눈, 곤충의 날개구조 등이 있습니다.

그런데 딱정벌레의 날개에서는 독특한 구조와 형태의 잠금장치가 있다고 합니다.

이 딱정벌레 날개에 있는 잠금장치인 미세섬모의 결합 기본원리를 모사해 신개념 나노구조 잠금장치가 개발됐습니다.

□ 서울대 서갑양 교수팀은 최근 전 세계적으로 주목받고 있는 생체모사 공학분야 중 딱정벌레 날개의 결합원리를 이용해 기존의 결합제인 벨크로(일명 찍찍이)와는 전혀 다르게, 강한 접착력을 띄면서도 소음이 발생하지 않고 반복적으로 사용할 수 있는 신개념 나노구조 잠금 테이프 개발에 성공했습니다.

서 교수팀은 우선 딱정벌레의 섬모와 유사한 크기인 마이크로와 나노 크기의 규칙적인 섬모를 다양한 길이비율과 재료들을 이용해 제작하여 접착력을 상호 비교 분석하고, 섬모간의 결합력과 형태를 직접 확인했습니다.

특히 연구팀은 미세섬모 사이에 작용하는 다양한 미세한 힘(반데르발스 힘 포함)들을 분석하고 시뮬레이션하여, 섬모 사이의 결합 현상이 일어나는 재료, 형태 및 설계의 특징을 처음으로 규명했습니다.

연구결과 딱정벌레 날개잠금장치의 구조와 현상을 모방하여 간단한 미세섬모 제조기술을 이용해 결합력도 뛰어나고 소음도 없는 획기적인 나노구조 잠금장치를 개발할 수 있었습니다.

이번 연구결과는 기존 제품을 대체할 수 있는 생활용품을 포함해 얇고 가벼운 스마트기기 및 의료장비, 강한 접착력이 필요한 우주 항공 등 다양한 분야에 활용되는 원천기술로서 파급효과가 상당히 클 것으로 기대받고 있습니다.

특히 향후 생체모사 공학분야의 나노크기 구조의 결합과 접촉을 이용한 전기접합 등 초고효율 에너지 전달과, 피부에 부착하여 생체신호를 모니터링하는 센서 등 융합기술 개발에 초석이 될 전망입니다.

연구결과는 나노기술 및 재료 분야의 권위 있는 학술지인 'Advanced Materials'지 1월호(4권, 1월 24일자) 표지논문으로 게재됐습니다.
(논문명 : Bioinspired Reversible Interlocker Using Regularly Arrayed High Aspect-Ratio Polymer Fibers)

딱정벌레 날개 잠금 장치를 모사한 가역적 나노 구조 잠금장치 논문 표지 (The front cover of Advanced Materials: Bioinspired Reversible Interlocker Using Regularly Arrayed High Aspect-Ratio Polymer Fibers). 딱정벌레의 날개는 몸체에 비해 상대적으로 크고 섬세하며, 주변 환경에 최적화되어 딱정벌레의 생존에 중요한 기능을 담당하고 있다. 이러한 날개를 보호하기 위하여 몸체와 겉날개의 맞닿는 여러 부분에 가역적 미세 섬모 배열이 존재하며, 미세 섬모의 결합을 통해 날개의 쓸림이나 자연계의 외부 힘에 대해 날개를 보호하는 기능을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구진은 딱정벌레 날개의 잠금장치를 모사하여 신개념 나노구조 잠금장치를 개발하였다.

왼쪽부터 서갑양 교수, 방창현 박사과정, 배원규 박사과정

 용  어  설  명

전단 접착력 (Shear adhesion force) : 
물체의 어떤 단면에 평행으로 서로 반대방향인 한 쌍의 힘을 작용시키면 물체가 그 면을 따라 분리될 때까지의 작용하는 힘을 말하며 접착 강도의 척도이다. 

피일링 오프 탈착 방법 (Peeling-off) :
접착테이프의 탈착 시 테이프를 탈착 힘을 최소화하기 위해 테이프의 곡면을 주어 벗겨내는 방법을 말한다.
일반적인 테이프형 습식 및 건식 접착제의 탈착에 쓰이는 방법이다.

반데르발스 상호작용(van der Waals interaction) :
무극성 분자에서 전자의 운동으로 순간적인 쌍극자가 형성되면 그 옆의 분자도 일시적인 편극이 일어나 유발 쌍극자가 생성된다.
이런 순간적인 쌍극자와 유발 쌍극자의 인력 작용을 반데르발스 상호작용이라고 한다. 화학결합에 비하면  약하나 재료와 표면 구조에 따라 강한 인력작용을 유발할 수 있다.

모세관력 리소그래피 (Capillary force lithography) :
모세관 현상은 고분자 물질을 이용한 패턴 형성에서 유용한 개념으로 액체가 모세관을 적실 때, 낮은 자유에너지를 갖게 되며, 그 젖음 현상은 액체의 모세관 오름 현상을 일으킨다.
이러한 현상을 이용하여 고분자의 나노 혹은 마이크로 크기의 패턴을 성형 및 제조하는 리소그래피 공정 중의 하나이다.

탄성계수(Young's modulus) :
고체 물질의 탄성계수는 응력-변형률곡선의 기울기로부터 구할 수 있으며, 하중이력(history)에 따라서 다양하게 존재할 수 있다.
즉, 접선영률은 일부 고정된 백분율에서 응력-변형률 곡선에서의 기울기가 된다. 일반적으로 최대압축강도의 50%를 선택하는 경우가 많다.

Advanced Materials :
세계적인 신소재 분야의 권위 있는 학술지로, 화학, 물리, 나노기술, 세라믹, 생체재료 등을 다루며, 연구논문(Communications), 리뷰(Review), 특집 기사 (Feature Articles)를 포함한다. (2010 SCI 피인용지수: 10.880)  

<연 구 개 요> 본 연구는 딱정벌레 날개 잠금장치를 분석하여 결합체의 구조물의 멀티스케일 (마이크로 및 나노) 분석을 통한 초강도 전단 접착력(Shear adhesion force)의 방향성을 가지며, 탈착 방법(Peeling-off)에 따라 비교적 손쉬운 탈착성을 지닌 가역적 잠금장치 개발에 관한 연구이다. 그림 1은 자연계에 존재하는 딱정벌레 잠금장치에 관한 분석 및 모식도를 나타낸다. 그림 1. 딱정벌레 날개 잠금장치. (a-c) 딱정벌레 날개 잠금장치 미세 섬모(d) 가역적 딱정벌레 날개 잠금장치 모식도 일반적으로 단추, 기존의 벨크로(Velcro)와 지퍼 같은 커넥터는 서로 결합되기 위해서 기계적 상호작용이나 짝끼리의 접합을 이용한다. 하지만, 신개념의 나노구조 잠금장치는 나노크기 치수를 최소화함에 따라 분자 간 반데르발스 상호작용(van der Waals interaction)이 급격하게 증폭되는 현상을 이용한다. 또한, 모세관력 리소그래피(Capillary force lithography)를 응용한 간단한 제조 공정으로 동일한 짝으로 간단한 접착이 가능하다. (그림 2) 이것은 기존의 커넥터 기술과 대조적이고 다양한 곳에 더 쉽게 활용이 가능하며, 재료가 갖는 적정한 탄성계수(Young's modulus) 때문에 나노 구조들은 쉽게 붕괴되지 않는다.   그림 2. 가역적 신개념 나노구조 잠금장치의 제조와 탈부착 미세 섬모의 체결(interlocking)현상은 미세 섬모에 작용하는 반데르발스 힘과 섬모 고유의 구조적 변형(Deflection)의 상호 관계로부터 설명할 수 있다. 그림 3은 미세 섬모의 결합 및 강한 결합력에 의한 섬모의 분리 현상을 분석한 결과이다. 이로부터 이론적 모델을 확립함으로써 딱정벌레 날개 잠금장치의 원리를 설명하고, 기존의 벨크로와 전혀 다른 현상을 갖는 신개념 나노구조 잠금장치 개발의 기술적 토대를 확립하였다. 그림 3. 미세 섬모의 체결 메커니즘 및 결합 기준 그림 4와 같이 미세 섬모의 움직임의 반경을 계산하여 신개념 나노구조 잠금장치의 구조적 및 재료적 형성 기준을 마련하였다. 결과적으로 신개념 나노구조 잠금장치는 나노구조물의 단위면적당, 많은 개수의 섬모 체결 결합이 형성될수록 접착력이 우수해진다. 즉, 형성된 미세섬모의 밀도, 구조, 재료적 특성에 따라, 미세섬모 간의 접촉에 의한 반데르발스 힘이 커지기 때문에 접착력이 향상된다. 그림 4. 멀티스케일 미세 섬모의 결합 기준

<서갑양 교수> 1. 인적사항   ○ 소 속 : 서울대학교 기계항공공학부 부교수   2. 학력   ○ 1996 : 서울대학교  학사 (화학공학)   ○ 1998 : 서울대학교 석사 (반도체 공정)   ○ 2002 :  서울대학교 박사 (나노공정)   3. 경력사항 ○ 2002 ~ 2002 : 서울대학교 응용화학부, Postdoc Fellow & Lecturer ○ 2002 ~ 2004 : Massachusetts Institute of Technology (MIT), Postdoc Fellow ○ 2004 ~ 2008 : 서울대학교 기계항공공학부, 조교수 ○ 2010 ~ 2011 : Johns Hopkins University, 방문 연구교수 ○ 2008 ~ 현재 : 서울대학교 기계항공공학부, 부교수 4. 주요연구업적 1. M. K. Kwak, H.-E. Jeong, K.-Y. Suh, "Dry Adhesive Medical Skin Patch: Rational Design and Enhanced Biocompatibility," Adv. Mater. vol. 23, no 34, pp. 3949, 2011. 2. H. Yoon, S.-G. Oh, D. S. Kang, J. M. Park, S. J. Choi, K. Y. Suh, K. Char, H. H. Lee, "Arrays of Lucius microprisms for directional allocation of light and autostereoscopic three-dimensional displays," Nat. Commun. vol. 2, pp. 455, 2011. 3. P. Kim, S. J. Kim, J. Han, and K. Y. Suh, "Stabilization of Ion Concentration Polarization Using a Heterogeneous Nanoporous Junction," Nano Lett. vol. 10, pp. 16, 2010. 4. K.-J. Jang and K. Y. Suh, "A multi-layer microfluidic device for efficient culture and analysis of renal tubular cells," Lab Chip. vol. 10, pp. 36, 2010. 5. K. Y. Suh, M. C. Park, and P. Kim, "Capillary force lithography: a versatile tool for structured biomaterials interface towards cell and tissue engineering," Adv. Funct. Mater. vol. 19, pp. 2699, 2009. 6. T. I. Kim, H. E. Jeong, K. Y. Suh, and H. H. Lee, "Stooped nanohairs: geometry-controllable, unidirectional, reversible, and robust gecko-like dry adhesive," Adv. Mater. vol. 21, pp. 2276, 2009. 7. H. E. Jeong, J. K. Lee, H. N. Kim, S. H. Moon, and K. Y. Suh, "A nontransferring dry adhesive with hierarchical polymer nanohairs," Proc. Natl. Acad. Sci. vol. 106, pp. 5639, 2009.

간섬유화와 간경화의 주된 원인은 음주, 바이러스감염, 지방간염, 약물 등으로 알려져 있는데, 병이 진행될 경우 간을 이식하는 것 이외에는 효과적인 치료가 없는 실정입니다. 

일반적으로 간섬유화증은 간세포가 손상되면서 간에 섬유소가 축적되고, 이런 상황이 오래 지속되면서 간경화 또는 간암으로 발전하게 됩니다.

□ 간섬유화 등 만성 간 질환 환자에게서 나타나는 간세포의 죽음을 마이크로RNA 조절로 억제하는 원리가 개발됐습니다.

이에 따라 치사율이 높은 간경화증을 약물로 치료할 수 있는 새로운 가능성이 열렸습니다.

서울대 김상건 교수팀은 마이크로RNA가 비정상적으로 증가할 경우 만성 간 질환의 초기증세인 간섬유화에서 간경화로 악화될 때 발생하는 간세포 손상을 촉진하고, 간의 항상성을 조절하는 핵수용체(FXR)가 활성화되면 간 손상을 억제한다는 사실을 규명했습니다. 

김 교수팀은 간경화 환자에게서 간세포의 손상이 진행될수록 특정 마이크로RNA가 비정상적으로 증가한다는 사실을 발견하고, 이 변화가 간섬유화와 간경화에서 세포 손상을 촉진하는 중요한 원리임을 밝혀냈습니다.

간섬유화 또는 간경변 환자에서 핵수용체 FXR의 감소와 마이크로RNA의 비정상적인 증가를 발견

특히 이 마이크로RNA는 항산화능과 항암작용에 관여하는 단백질(LKB1)을 억제하는 것으로 확인되었습니다. 

또한 연구팀은 간의 항상성을 조절하는 단백질(핵수용체, FXR)을 활성화하면 마이크로RNA의 양을 줄여 간 손상을 막을 수 있다는 사실도 밝혀냈습니다.
 
이번 연구결과는 간경화의 악화를 억제하는 핵수용체와 마이크로RNA 타깃을 제시하여, 여러 가지 원인으로 손상을 입은 간을 치료하는 새로운 가능성을 연 획기적인 성과로 평가받고 있습니다.

이번 연구결과는 소화기 연구 분야의 권위 있는 학술지인 'Gastroenterology'지 1월 18일자 온라인 속보로 게재되었습니다.  
(논문명: FXR Protects Hepatocytes form Injury by Repressing miR-199a-3p,  which Increases Levels of LKB1)

김상건 교수(오른쪽)과 이찬규 연구원

 용  어  설  명

Gastroenterology :
소화기계 질병을 연구하고 치료법을 제시하는 기초연구 및 임상연구 결과를 보고하는 국제 학술지.
Thomson 사에 의해 집계되는 SCI 저널 중 "the Gastroenterology and Hepatology category" 분야에 속하는 전체 72개 중 가장 높은 Impact factor를 기록하고 있으며, 이는 소화기계 중 세계 최고의 권위를 갖는 SCI 학술지임을 의미함.
최신의 소화기계 임상정보, 유전자, 치료타겟, 약물치료법에 관한 폭넓은 영역을 주제로 함 (Latest Impact Factor is 12.032)

간섬유증/간경화증 :
간섬유증 및 간경변증은 높은 치사율을 갖는 만성 간 질환으로, 질병에 의한 사망의 주요한 원인중 하나임.
바이러스 감염, 술, 약물 등 다양한 원인에 의해 간섬유증이 나타나며 심화될 경우 간경변, 간암으로 진행됨.
현재까지 간섬유증 및 경변증을 치료할 수 있는 효과적인 치료약물은 개발되지 않았음.

마이크로RNA :
마이크로RNA는 생물의 유전자 발현을 제어하는 역할을 하는 작은 RNA으로 보통의 mRNA가 수천개의 뉴클레오타이드 (nucleotide)로 이뤄진 데 반해 마이크로RNA는 20∼25개의 뉴클레오타이드로 구성돼 있음.
지금까지 RNA는 DNA의 유전 정보를 전달하고 아미노산을 운반하는 역할을 하는 것으로 알려져 있었으나, 마이크로RNA가 이 과정에서 mRNA와 상보적으로 결합해 세포 내 유전자 발현과정에서 중추적인 조절인자로 작용한다는 사실이 밝혀지면서 새롭게 주목을 끌기 시작하였음.
마이크로RNA는 새로운 형태의 생체 조절물질로서 다양하고도 필수적인 기능을 가질 것으로 추측되고 있으며, 비정상적인 발현은 다양한 질병의 원인이 되고 있음.
 
Farnesoid X receptor (FXR) : 
간과 장관에 높게 발현되어 있으며, chenodeoxycholic acid를 포함한 다양한 담즙산을 리간드로 갖는 핵수용체임.
FXR의 활성화는 답즙산 생성의 필수 단백질인 cholesterol 7 alpha-hydroxylase를 억제한다는 것이 잘 알려져 있으며, 간의 답즙산, 지질 및 당대사 항상성 유지를 담당하고 있음.

<연 구 개 요> FXR Protects Hepatocytes form Injury by Repressing miR-199a-3p, which Increases Levels of LKB1 (핵수용체인 FXR의 활성화는 miR-199a-3p을 억제하여 LKB1의 생성을 올리고 간경변증에서 세포 손상을 막는다.) 간 섬유화 또는 경화는 바이러스 감염, 술, 약물 등 다양한 원인에 의해 간손상과 재생이 반복되면서 생기는 반흔조직 (상처가 아물 때 생기는 흉터)이 간에 축적되는 현상이다. 간세포의 손상과 사멸은 간섬유화를 촉진하는 세포인 간성상세포를 활성화시키고 섬유소를 비정상적으로 축적시킨다. 최근 간성상세포를 표적으로 하는 약물개발이 진행되고 있으나, 간성상세포는 전체 간의 일부분만을 차지하며 간 실질세포에서 예측하지 못한 부작용이 발생하여 개발에 난항을 겪고 있다. 반복되는 세포 사멸은 염증인자 및 성장인자를 유리하여 간섬유화를 촉진한다. 따라서 간세포의 손상 억제는 섬유화증을 예방하고 치료하는 전략이 될 수 있다. Farnesoid X Receptor (FXR)은 소화기계와 신장에서 주로 발현되며 담즙산, 지질 및 당대사를 조절하여 우리 몸의 항상성 유지에 관여하는 핵수용체다. 1차 담즙산인 chenodeoxycholic acid 또는 리간드를 처치할 때 FXR이 활성화되며, 그 효과로는 염증 억제, 간세포 재생 촉진을 들 수 있다. 마이크로RNA는 mRNA의 3'-비번역부위 (untranslated region)에 결합하여 전사 후 유전자 조절에 관여한다. 최근 여러 질병에서 마이크로RNA의 발현이 바뀌는 것이 보고되고 있으며, 대사성 간질환 및 간암에서도 마이크로RNA의 연구가 진행되고 있다. 본 연구에서는 간염 환자의 간에서 섬유화가 진행되면서 특정 마이크로RNA가 올라가는 현상을 관찰하였으며 FXR 핵수용체의 발현감소와 연관되는 것을 찾아냈다. 발현이 바뀌는 마이크로RNA 중 특히 miR-199a-3p에 주목하여 이 마이크로RNA가 간세포의 항산화와 항암 활성에 관여하는 단백질인 LKB1을 억제한다는 것을 밝혔다. 특정 마이크로RNA가 LKB1 단백질 생성을 조절하며, 그 마이크로RNA가 비정상적으로 높아질수록 환자의 LKB1 양이 현저히 줄어듦을 볼 수 있다. 다양한 세포 및 동물을 활용한 간손상 모델에서 FXR 활성이 낮아지고, 이때 특정 마이크로RNA가 증가하고 LKB1이 억제되며 간세포가 손상된다. 이 핵수용체를 약물로 자극하면 이러한 현상이 개선된다. 세포와 동물을 이용하여 FXR이 miR-199a-3p의 발현을 억제한다는 것을 알아냈으며, 약물에 의한 FXR 활성화가 마이크로RNA를 억제하여 LKB1을 올릴 수 있음을 다양한 연구 모델에서 검증하였다. 본 연구 결과는 간섬유화와 함께 생기는 간세포 손상에서 마이크로RNA을 조절함으로써 간세포의 기능과 항산화능을 개선하고, 이러한 것이 FXR 핵수용체를 자극함으로써 가능하다는 것을 보여준다. 간손상 시 비정상적으로 증가하는 마이크로RNA의 발현이 세포 항산화능에 핵심적 역할을 하며, FXR은 해당 마이크로RNA를 억제하여 항산화능을 올리는 핵수용체임을 보여준다. 이와 같은 일련의 신호전달 기작의 발견은 다양한 원인에 의해 발생하는 간손상을 효과적으로 치료할 수 있는 기술의 구축과 신약 후보물질 도출에 활용될 것으로 평가한다.